腺苷對腫瘤獲得性免疫的抑制作用及干預策略

王龍勝，張文欣，張 潔，鄭銘銘，潘孝匯，郭弘潔，丁 玲

浙江大學藥學院，浙江 杭州 310058

以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療在多種腫瘤的治療中已取得了突破性進展，開啟了腫瘤治療的新時代。但仍有很大一部分腫瘤因為腫瘤微環境中沒有或僅有少量免疫細胞而對免疫治療響應性低，成為“冷腫瘤”，從而導致單獨使用免疫治療效果不佳［1-2］。深入探究“冷腫瘤”形成的原因進而采用對應的聯合療法重塑腫瘤微環境是提高免疫治療效果的重要策略。近年研究表明，腫瘤微環境中極高濃度的腺苷不僅能抑制CTL 的浸潤，而且對腫瘤獲得性免疫有顯著的抑制作用，從而促進了“冷腫瘤”的形成［3-4］。腺苷主要由胞外ATP 在兩種腺苷生成酶CD39 和CD73 依次作用下降解生成［5-6］。正常生理條件下腺苷的濃度僅0.05～0.20 μmol/L，其作為ATP 與ADP 的組成部分，調控ATP 與ADP 的水平，在維持細胞的能量平衡和代謝中發揮關鍵作用［7-8］。而在實體瘤缺氧的腫瘤微環境中，一方面腫瘤細胞會釋放出大量ATP，直接導致其降解產物腺苷增多；另一方面，HIF的分泌促進CD39和CD73的轉錄和表達，可增強ATP 的降解，進一步增加腫瘤微環境中的腺苷濃度，通過以上兩個途徑，腺苷濃度可升高至1～10 mmol/L［8-11］。

腺苷通過與腺苷受體結合觸發信號級聯進而發揮免疫抑制功能。目前已知的腺苷受體包括四種G 蛋白偶聯受體:A1R、A2aR、A2bR 和A3R，其中A2aR 和A2bR 為免疫細胞主要表達的類型［12］。A2aR 廣泛存在于多種免疫細胞中，而A2bR 則主要由巨噬細胞和樹突狀細胞表達［13］。腺苷與樹突狀細胞和巨噬細胞上的A2aR/A2bR結合抑制其抗原提呈功能；也與T 淋巴細胞上的A2aR 結合激活cAMP-PKA-CSK 信號通路并抑制趨化因子的分泌，從而抑制T 淋巴細胞的激活和浸潤，促進“冷腫瘤”的形成；能夠通過外在和內在調節機制誘導效應T細胞的功能耗竭。

基于腺苷對腫瘤獲得性免疫的抑制作用，抑制腺苷的生成或阻斷腺苷與受體的相互作用有可能改善腫瘤微環境，提高免疫治療。目前，已有多種抑制腺苷生成或阻斷腺苷受體的拮抗劑處于臨床前或臨床研發階段。本文根據文獻詳細闡述了腺苷在調節腫瘤獲得性免疫各個階段的抑制作用及其作用機制，同時闡述了拮抗腺苷腫瘤獲得性免疫抑制作用的干預策略。

1 腺苷抑制腫瘤獲得性免疫的機制

在腫瘤免疫周期中，腺苷通過與參與腫瘤免疫循環的各種細胞包括腫瘤細胞上的腺苷受體結合，激活腺苷受體進行不同的信號傳導，從而發揮免疫抑制作用（圖1）。

圖1 腺苷對腫瘤微環境中免疫細胞的抑制作用示意圖（使用BioRender繪制）Figure 1 Inhibitory effect of adenosine on immune cells in the tumor microenvironment（generated using BioRender）

1.1 抑制腫瘤抗原提呈

樹突狀細胞捕獲腫瘤相關抗原并和共刺激分子（如CD80 和CD86）與抗原形成同源肽-MHC復合物，然后提呈至T 淋巴細胞使其激活。目前很多研究明確了腺苷對樹突狀細胞的抑制作用，成熟樹突狀細胞主要表達A2aR 和A2bR，腺苷能激活樹突狀細胞上的A2aR 和A2bR，提高樹突狀細胞內cAMP 水平，cAMP 通過PKA-EPAC 信號傳導抑制CD86 共刺激信號表達并下調MHC Ⅱ表達，同時EPAC可抑制NF-κB信號通路，導致IL-12和TNF-α等細胞因子分泌減少，IL-6、IL-10、TGF-β和VEGF 等促腫瘤因子產生增加，從而降低樹突狀細胞的抗原提呈能力［14-16］。同時，腺苷/cAMP信號傳導可以靶向PKA-EPAC 途徑，將活化的樹突狀細胞極化為促腫瘤的抑制表型，抑制促炎性細胞因子的產生，從而抑制T 淋巴細胞的活化［17］。腺苷也能抑制具有抗原提呈功能的巨噬細胞。腺苷結合巨噬細胞上的A2bR，抑制CD86共刺激信號和MCH Ⅱ表達，從而抑制巨噬細胞的抗原提呈能力［7］。在路易斯肺癌小鼠模型中，阻斷A2bR 能明顯增強巨噬細胞的抗原提呈并增加CD8+T細胞反應，進而抑制腫瘤生長［18］。

1.2 抑制T淋巴細胞激活

TCR 識別同源肽-MHC 復合物后，TCR-CD3復合物發生聚集，其胞內區域被酪氨激酶LCK 磷酸化，然后通過基于免疫受體酪氨酸的激活基序磷酸化啟動信號傳導，導致ZAP-70 與CD3ζ 相互作用，進而激活T 淋巴細胞［19-20］。腺苷可以下調樹突狀細胞上MHC Ⅱ的表達，從而抑制CD4 T細胞的激活。同時，T 淋巴細胞中A2aR 表達豐富，腺苷結合A2aR 能觸發cAMP-PKA-CSK 通路，然后CSK 磷酸化并使LCK 失活，減少T 淋巴細胞活化期間TCR/CD3ζ鏈的酪氨酸磷酸化，從而破壞T淋巴細胞的TCR 跨膜信號傳導［21-23］。CSK激活會抑制T 淋巴細胞上IL-2R 信號傳導，抑制共刺激分子CD28 的表達，從而抑制CD4 T 細胞的活化和增殖［24-25］。而CD4 T 細胞的激活也促進CD8 T細胞的激活及活化［26］。此外，激活A2aR 可以觸發cAMP-PKA-CREB 信號傳導，其中CREB 能抑制NF-κB和活化的T細胞核因子，導致IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-17、γ干擾素和TNF-α等抗腫瘤細胞因子分泌減少，從而抑制CD4+和CD8+T細胞的活化［27］。CD4+T 細胞表面的TCR 與腫瘤相關抗原結合后可促進γ干擾素的產生，γ干擾素促進T淋巴細胞的分化和活化，而腺苷激活T 淋巴細胞表面A2aR 會抑制TCR 觸發的跨膜信號傳導，導致TCR 介導的γ 干擾素減少98%，進而破壞CD8+T細胞的功能［28］。

1.3 抑制T淋巴細胞運輸和浸潤

將效應T細胞運輸至腫瘤微環境并浸潤腫瘤細胞是癌癥免疫反應的關鍵步驟，其循環并進入腫瘤組織主要通過趨化因子及其受體相互作用實現［29］。CXCL9和CXCL10的表達和產生主要由γ 干擾素誘導［30-32］。在實體瘤腫瘤微環境中，腺苷不斷累積并通過激活A2aR 來抑制腫瘤特異性T淋巴細胞的趨化反應和腫瘤浸潤水平［33］。腺苷結合效應T 細胞上的A2aR，激活cAMP-PKA 信號通路，導致γ 干擾素的分泌顯著減少，腫瘤細胞CXCL9 和CXCL10 等趨化因子表達量顯著降低，從而抑制效應T 細胞向腫瘤部位募集和浸潤，促進“冷腫瘤”的形成［34-35］。研究表明，在乳腺癌腫瘤小鼠模型中，阻斷腺苷受體可導致γ 干擾素誘導的CXCL10產生增加，促進T淋巴細胞募集并抑制腫瘤生長［36］；在黑色素瘤肺轉移小鼠模型中，腫瘤微環境中腺苷信號傳導抑制了晚期轉移性病變中CXCL9 和CXCL10 的產生，從而減少效應T 細胞的浸潤；在A2aR 缺陷的B16F10 和SM1WT1 腫瘤小鼠模型中，CD8+T 細胞向腫瘤的浸潤增強，從而顯著抑制腫瘤生長［37］；在頭頸部鱗狀細胞癌小鼠模型中，小分子抑制劑SCH58261 阻斷A2aR后可以增加腫瘤浸潤CD8+T 細胞數，并且使CD8+T 細胞中γ 干擾素和TNF-α 表達增加，從而增強腫瘤殺傷作用［38］。但腺苷的存在會降低頭頸部鱗狀細胞癌CD8+T 細胞的趨化性，其對頭頸部鱗狀細胞癌CD8+T 細胞的影響大于健康供者CD8+T細胞［33］。

離子通道可調節T淋巴細胞的細胞因子產生和趨化能力等多種功能［39-41］。在T 淋巴細胞中，KCa3.1 通道能控制細胞的趨化性，并介導腺苷的抑制作用［39］。腺苷能通過A2aR 刺激cAMP 生成和PKA 激活，PKA 能抑制KCa3.1 通道，降低T 淋巴細胞的趨化性，從而抑制T 淋巴細胞的遷移［42-43］。在頭頸部鱗狀細胞癌CD8+T 細胞中，腺苷濃度升高導致KCa3.1 通道活性降低，使用1-EBIO 激活KCa3.1 通道可恢復頭頸部鱗狀細胞癌中CD8+T細胞的趨化能力［33，43］。

1.4 誘導T淋巴細胞功能耗竭

腫瘤微環境中CTL 會因為效應細胞因子的減少、抑制受體的增加和細胞毒性的減弱而耗盡，從而導致腫瘤免疫逃逸。腫瘤微環境中T 淋巴細胞的耗竭調控機制可分為外在途徑和內在途徑［44］。

1.4.1 通過外在途徑促進T 淋巴細胞耗竭 外在途徑中，調節性T 細胞、腫瘤相關巨噬細胞、MDSC 和腫瘤細胞是介導T 淋巴細胞耗竭的主要外源細胞［44-46］，IL-10 和TGF-β 也是參與T 淋巴細胞耗盡過程的重要外在細胞因子［47-48］。調節性T細胞、MDSC 和腫瘤細胞通過釋放TGF-β 抑制CTL的功能，M2型巨噬細胞通過表達STAT3促進CTL的耗竭［49-50］。并且腫瘤細胞也分泌吲哚胺2，3-雙加氧酶1、PD-L1、環加氧酶2和STAT3等免疫抑制介質，抑制腫瘤相關巨噬細胞中CTL 的活性；調節性T細胞也表達免疫檢查點受體蛋白，抑制CD8+T 細胞的活性［51-52］。而腺苷可以增強抑制性免疫細胞活性，進而達到抑制殺傷性T 細胞功能的效果［53］。腺苷可結合CD4 T 細胞上的A2aR，通過激活Foxp3 和LAG-3 促進其分化為調節性T細胞，同時增加免疫抑制細胞因子的分泌，而CD4+Foxp3+調節性T 細胞的增加抑制了CTL的腫瘤殺傷作用［54］。此外，調節性T 細胞能促進CD39 和CD73 的表達并增加腫瘤微環境中腺苷的積累，從而促進A2aR 和A2bR 信號通路的旁分泌或自分泌刺激，形成正向反饋，進一步促進調節性T 細胞的抑制功能［55-56］。在頭頸部鱗狀細胞癌小鼠模型中，表達A2aR 的調節性T 細胞數增加，使用拮抗劑SCH58261 阻斷A2aR 后可抑制腫瘤生長，誘導CD4+Foxp3+調節性T 細胞減少，同時增強CTL 的抗腫瘤反應［38］。在慢性淋巴細胞白血病小鼠模型體內使用A2aR 抑制劑會重新激活T 淋巴細胞，同時限制了調節性T 細胞的擴增［57］。對荷瘤小鼠給予高氧呼吸，可以減少腫瘤缺氧，抑制腫瘤微環境中缺氧驅動的細胞外腺苷積累，削弱了調節性T細胞的免疫抑制作用［58］。

在腫瘤微環境中，巨噬細胞在TNF-α、γ 干擾素、IL-12、Toll 樣受體等因素的刺激下可以極化為M1型巨噬細胞，發揮抗腫瘤作用；而在VEGF、IL-10、IL-13、TGF-β 和前列腺素E2 等細胞因子的刺激下極化為M2 型巨噬細胞，M2 型巨噬細胞可抑制T 淋巴細胞功能并促進T 淋巴細胞耗竭，從而促進腫瘤增殖和轉移［59］。腺苷激活巨噬細胞上的A2aR，上調cAMP 水平，通過觸發cAMP-PKA和PI3K-PKC-HIF1 信號通路促進VEGF 的分泌；同時腺苷也能激活巨噬細胞上A2bR，通過觸發MAPK-AP-1 信號通路進而導致VEGF 分泌增加，微環境中VEGF 濃度增加有利于巨噬細胞發生M2 型 極 化［7，60］。且 腺 苷 結 合A2aR 后 可 通 過cAMP-PKA 通路激活核受體家族4A 轉錄因子，同時也觸發cAMP-EMAC-p38-CREB 信號通路，兩條通路均抑制了NF-κB的活化，使IL-12和TNF-α表達減少，導致巨噬細胞向M2 型極化［61-64］。此外，cAMP 水平上調可以觸發EPAC-p38-C/EBP 信號通路，促使IL-10 分泌增加，導致巨噬細胞極化為M2型巨噬細胞［65］。

MDSC 在腫瘤微環境中具有抑制CTL 的腫瘤殺傷能力，且腺苷可以激活MDSC 上的A2bR 以促進其進一步擴增［66］。在黑色素瘤小鼠模型中，阻斷腺苷-A2bR 信號傳導可減少MDSC 積累，恢復CTL的功能并減少MDSC介導的腫瘤生長和免疫抑制作用［67］。同時，在路易斯肺癌小鼠模型中，腺苷促進CD11b+Gr1+MDSC 的擴增，促進MDSC對T淋巴細胞的抑制作用［68］。

1.4.2 通過內在途徑促進T 淋巴細胞耗竭 腺苷可激活T 淋巴細胞上的A2aR，增加PD-1、CTLA4 和LAG-3 等免疫檢查點蛋白的表達。選擇性A2aR激動劑ATL313可促進腺苷-A2aR信號傳導，增加T 淋巴細胞上PD-1 和CTLA-4 的表達，從而抑制T 淋巴細胞的功能，減弱免疫激活［69］。在MC38-OVA 荷瘤小鼠模型中，腺苷受體激動劑NECA 可顯著增加抗原特異性CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞和CD4+Foxp3+腫瘤浸潤淋巴細胞上PD-1的表達水平，而A2aR 拮抗劑SCH58261 處理荷瘤小鼠可抑制NECA 介導的腫瘤浸潤淋巴細胞PD-1 上調［70］。同時，使用CPI-444 阻斷A2aR 可降低CD8+T細胞和Foxp3+CD4+調節性T細胞上PD-1和LAG-3 等多個檢查點通路的表達，降低荷瘤小鼠引流淋巴結中PD-1和LAG-3的表達［71］。此外，Notch1穩定表達可以增加CD8 T細胞對腫瘤誘導的免疫抑制的抵抗力，且與維持T 淋巴細胞功能和γ 干擾素產生增加相關［72］。在活化的CD8+T細胞中，激活A2aR 通過抑制上游TCR 中ZAP-70磷酸化進而降低Notch1 蛋白表達，抑制活性Notch1 細胞內結構域的生成，最終抑制CD8+T 細胞的功能［54］。綜上，在內在途徑中，腺苷與受體結合會增加免疫檢查點受體的表達，而免疫檢查點受體和同源配體的結合會抑制CTL 的腫瘤殺傷能力并耗盡T 淋巴細胞，導致腫瘤細胞逃脫宿主細胞的免疫監視。

2 針對抑制腫瘤獲得性免疫的干預策略

在腫瘤微環境中，腺苷對腫瘤獲得性免疫具有抑制作用，但其半衰期短于10 s，直接靶向腺苷并不現實，因此大量臨床前和臨床研究嘗試通過靶向腺苷生成酶（CD39和CD73）抑制腺苷生成或阻斷A2aR 來破壞免疫抑制，同時與免疫檢查點抑制劑聯用可以增強治療效果（附表1）。

2.1 靶向腺苷生成酶和A2aR

在多種腫瘤模型中，靶向CD39/CD73 的單克隆抗體和抑制劑有顯著的抗腫瘤作用。在黑色素瘤小鼠模型中，抗CD39單克隆抗體可促進γ干擾素釋放來殺死癌細胞［73］。在乳腺癌荷瘤小鼠模型中，抗CD73單克隆抗體3F7顯著抑制了腫瘤生長和轉移［74］。在人上皮性卵巢癌小鼠異種移植模型中，CD73 抑制劑APCP 能阻斷CD73，促進腫瘤消退，增強T 淋巴細胞的抗腫瘤反應并增加小鼠存活率［75-76］。越來越多的臨床前研究表明，拮抗A2aR 可顯著增強抗腫瘤免疫，在靶向腺苷信號的藥物中，A2aR 阻斷劑是目前研究最為廣泛、證據最充分的藥物，且A2aR 抑制劑可通過增強CTL 的效應功能和阻斷腫瘤微環境中免疫抑制性免疫細胞的募集和極化來增加抗腫瘤作用［77-78］。

在臨床試驗階段，靶向CD39 或CD73 的單克隆抗體和小分子抑制劑也有顯著的治療效果。CD39抑制劑ES002023通過穩定細胞外ATP和抑制腫瘤微環境內腺苷的合成來恢復抗腫瘤免疫（NCT05075564）。CD73 選擇性抑制劑AB680 具有良好的藥代動力學特性，已進入Ⅰ期臨床試驗。在一項Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗（NCT03381274）中，抗CD73 單克隆抗體MEDI9447 聯合酪氨酸激酶抑制劑奧希替尼在既往接受治療的晚期EGFR突變NSCLC 患者中具有中等活性和可接受耐受性［79］。目前，進入臨床試驗的A2aR 抑制劑有CPI-444、NIR178、AZD4635等。一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT02403193）顯示，24 例晚期NSCLC 患者對NIR178 具有良好的耐受性，不良反應可控且無第四級藥物相關不良事件［80］。

2.2 聯合免疫檢查點抑制劑

目前，免疫檢查點抑制劑已被應用于越來越多腫瘤的治療，其對重塑腫瘤微環境具有巨大的潛力［1］。然而，免疫檢查點抑制劑治療的低反應率、缺乏已知生物標志物、免疫相關毒性、先天性和獲得性耐藥性等多種問題仍有待解決，這也限制了其臨床應用［81］。許多研究和臨床試驗嘗試將抑制腺苷途徑與免疫檢查點抑制劑聯合使用來破壞免疫抑制，增強抗腫瘤效果（附表1）。在多種荷瘤小鼠模型中，抗CD73 單克隆抗體可以增強PD-1 單抗的免疫治療效果［70，82-84］。如A2aR拮抗劑CPI-444 可恢復體外腺苷抑制的T 淋巴細胞信號傳導、IL-2 和γ 干擾素產生，將CPI-444 與抗PD-L1 或抗CTLA-4 治療結合使用，消除90%治療小鼠的腫瘤，且部分對抗PD-L1或抗CTLA-4單藥治療無反應的小鼠恢復了免疫反應［85］。

在Ⅰ/Ⅰb 期臨床試驗（NCT02655822）中，68例腎細胞癌患者（腫瘤主要為PD-L1 陰性且其中大多數對抗PD-1/PD-L1抗體耐藥或難治性）接受了CPI-444 或CPI-444 聯合阿替利珠單抗治療，結果顯示，單藥治療患者中位無進展生存期為4.1個月，而聯合治療效果更顯著，中位無進展生存期為5.8 個月，6 個月的疾病控制率為39%，25 個月的總存活率達90%［86］。在CD73 抗體MEDI9447 聯合durvalumab（抗PD-1）治療結直腸癌和胰腺癌患者的早期試驗中，聯合治療安全性可控，患者有臨床應答；在NSCLC 患者Ⅲ期臨床試驗中進行的隨機2 期COAST 試驗（NCT03822351）結果顯示，在使用抗CD73 單克隆抗體oleclumab 聯合durvalumab 雙重阻斷CD73/PD-L1 組中，患者客觀緩解率接近40%，與單獨使用抗PD-L1 比較，10 個月無進展生存期有明顯改善（分別為39.2%和64.8%）［見OVERMAN M J， LORUSSO P，STRICKLER J H， et al.2018 ASCO Annual Meeting Ⅰ“Safety， efficacy and pharmacodynamics （PD） of MEDI9447 （oleclumab） alone or in combination with durvalumab in advanced colorectal cancer （CRC） or pancreatic cancer （panc）”］。最近一項Ⅰ期臨床試驗（NCT02403193）表明，A2aR 抑制劑NIRI178 和抗PD-1 單抗spartalizumab 聯合治療的NSCLC 患者達到疾病穩定的比例（14/25）顯著高于PD-1 單抗單獨治療（7/25）［87］。在其他許多臨床試驗中，A2aR 抑制劑免疫療法聯合免疫檢查點抑制劑在許多類型的癌癥患者中也均顯示出良好的治療效果［27，88-89］。在一項針對晚期轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的Ⅰa/b 期臨床試驗（NCT02740985）中，聯合應用A2aR抑制劑AZD4635與durvalumab的患者客觀緩解率為16.2%（6/37），其治療效果優于durvalumab 單獨治療（2/33）［90］。以上數據說明，腺苷途徑抑制劑可以增強免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤效果，兩者聯合使用對于臨床抗腫瘤治療將是一種有效的組合策略。

2.3 腺苷信號通路成員多重抑制

為更完全地抑制腺苷的產生和受體信號傳導，許多研究嘗試將聯合使用拮抗腺苷途徑中的不同成員來協同抑制腫瘤生長。在臨床前模型中，A2aR 與CD73 雙重阻斷的抗腫瘤效果優于單藥治療［37，91］。小分子CD73 抑制劑聚氧鎢酸鈉和A2aR 抑制劑AZD4635 聯合使用可阻斷腺苷信號通路，激活免疫細胞、增加γ 干擾素的產生，并降低調節性T 細胞的豐度［92］。在體外骨髓瘤和基質細胞共培養系統中組合使用抗CD39 單克隆抗體IPH5201 和抗CD73 單克隆抗體IPH5301 能協同抑制腺苷生成，從而降低T 淋巴細胞的抑制作用［93］。此外，數項臨床試驗正在對A2aR 和CD73聯合靶向治療進行測試，包括在EGFR 突變NSCLC 患 者（NCT03381274）和 前 列 腺 癌 患 者（NCT04089553）。一項Ⅰ期臨床試驗報告分別使用CPI-444 和CPI-006 聯 合 抑 制A2aR 和CD73 的治療效果明顯優于單獨使用CPI-006，并且不良事件發生率未顯著增加［94］。

3 結 語

腫瘤微環境中腺苷濃度較正常生理水平顯著升高，腺苷通過激活腺苷受體抑制腫瘤獲得性免疫細胞，形成免疫抑制性腫瘤微環境；其對腫瘤抗原提呈、T 淋巴細胞激活和浸潤及CTL 殺傷腫瘤細胞的過程均產生抑制作用，從而促進腫瘤免疫逃逸。

腺苷途徑作為治療靶點的研究仍處于早期階段，根據臨床前研究和臨床試驗數據，靶向該途徑是一種可行的腫瘤治療策略。但根據迄今的臨床前和臨床試驗數據，僅阻斷腺苷生成未能產生顯著的治療效果，因此最佳組合療法和給藥方案仍值得進一步研究。同時，在腺苷途徑抑制劑的開發過程中，仍存在一些問題需要探究:①無法在類似腫瘤模型中同時對CD39、CD73 和A2aR 靶點的治療潛力進行比較；②需要注意腺苷生成酶的非酶活性，CD73 不僅在腫瘤細胞和免疫細胞中表達，其在各種正常細胞上也有表達，因此全身給予CD73 抑制劑會產生不良反應，且人源CD73 基因突變會導致動脈和手足關節鈣化，增加心血管疾病風險［95］；③在抑制CD73 和/或CD39 時，產生腺苷的其他途徑是否會發生代償作用進而導致腫瘤耐藥；④目前是否需要同時抑制腺苷途徑的多個成分來克服腺苷的免疫抑制和促腫瘤免疫逃逸作用等。

針對免疫檢查點抑制劑臨床耐藥問題，免疫抑制性腫瘤微環境是癌癥免疫治療成功的主要障礙，腫瘤微環境中效應T 細胞的浸潤程度低、CTL 殺傷功能抑制、免疫抑制細胞的積累均會導致腫瘤耐藥，對免疫檢查點抑制劑反應降低。由于腺苷廣泛的免疫抑制作用，阻斷腺苷途徑則有利于消除免疫抑制性腫瘤微環境，同時有越來越多的腺苷抑制劑聯合免疫檢查點抑制劑的臨床試驗正在開展，相對于單藥治療具有更顯著的療效，且在腫瘤微環境中增加CTL 浸潤水平，因此靶向腺苷途徑對解決臨床上癌癥免疫治療耐藥問題具有巨大潛力。

本文附表見電子版。

志謝 研究得到國家自然科學基金（82273949）支持

Acknowledgements This study was supported by National Natural Science Foundation of China (82273949)

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

Conflict of Interests The authors declare that there is no conflict of interests

?The author(s) 2023.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)