羥考酮超前鎮痛對VATS患者術后疼痛及免疫功能的影響

樂 婷,楊 勇,肖 孌,商媛媛

(華北石油管理局總醫院麻醉科,河北 任丘 062552)

肺癌是危害人類健康和生命的惡性腫瘤之一,其發病率和病死率一直是不容忽視的問題[1]。與傳統的開胸手術比較,電視輔助胸腔鏡手術(video-assisted thoracic surgery,VATS)可減少手術創傷,縮短手術時間和麻醉時間,降低心肺并發癥發生率[2-3]。隨著VATS的應用越來越廣泛,術后疼痛仍然是VATS術后最常見的臨床問題之一,也是阻礙患者快速康復的關鍵因素[4-6]。在一項對接受VATS治療的375例患者的研究中顯示,在術后3 d內使用當前常規術后鎮痛方案進行疼痛數值評價量表(numerical rating scale,NRS)評估時,80%患者NRS評分≥3[7]。超前鎮痛的定義是阻止外周損傷沖動向中樞的傳遞及傳導的一種鎮痛治療方法,在圍手術期通過減少有害刺激引發的信號傳入所導致的外周和中樞的敏感化,從而達到創傷后鎮痛和減少鎮痛藥用量的目的。一些研究也證實了超前鎮痛對VATS的有效性,但涉及的病例和疾病數量相對較少[8-9]。超前鎮痛在緩解VATS術后疼痛和減少鎮痛藥的不良反應(特別是與阿片類藥物相關的不良反應)方面的有效性尚未確定。此外,一些腫瘤患者往往會經歷不同程度的免疫功能障礙。事實上,許多類型的腫瘤細胞都可以釋放一些細胞因子可通過血液誘導全身免疫抑制[10]。手術應激反應和麻醉中常用的阿片類藥物也會抑制免疫功能,甚至可能導致術后感染和敗血癥[11]。對于一些免疫功能障礙患者的最佳麻醉和鎮痛方法仍然缺乏數據。本研究旨在通過一項前瞻性的臨床研究,探討羥考酮鎮痛方案在緩解VATS術后疼痛及免疫功能方面的臨床應用價值。報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2021年6月—2022年1月華北石油管理局總醫院美國麻醉師協會分級Ⅰ～Ⅱ級擬在全身麻醉下接受VATS的患者80例。納入標準:①擬在全身麻醉下行VATS肺結節切除術;②美國麻醉師協會Ⅰ～Ⅱ級;③年齡18～70歲。排除標準:①體重指數(body mass index,BMI)>35;②全身慢性炎癥性疾病;③各類急慢性病理性疼痛;④嚴重精神障礙交流不暢者。研究流程圖見圖1。2組性別、年齡、BMI差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

圖1 研究流程圖

本研究經醫院倫理委員會批準通過(倫理號2021057)。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2麻醉及鎮痛方案 術前禁食水?；颊哌M入手術室后,建立外周靜脈通路,進行常規心電圖監護。局部麻醉下進行左橈動脈穿刺和置管以監測有創血壓。通過咪達唑侖0.02 mg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg和順式阿曲庫銨0.15 mg/kg等進行誘導麻醉。氣管插管后進行機械通氣。麻醉維持:靜脈恒速泵輸注瑞芬太尼0.1～0.3 μg·kg-1·min-1、靶控輸注異丙酚(血清靶濃度2.5～3.0 mg/L)和間斷增加順式阿曲庫銨以維持肌肉松弛。超前鎮痛方法:試驗組在麻醉誘導前15 min給予帕瑞昔布鈉40 mg靜脈注射,同時給予羥考酮0.1 mg/kg靜脈注射。對照組在麻醉誘導前15 min給予帕瑞昔布鈉40 mg靜脈注射,同時給予生理鹽水0.1 mg/kg靜脈注射。2組均在手術結束時接受1%羅哌卡因切口浸潤麻醉。

1.3觀察指標 ①分別于術后30 min、12 h及24 h根據疼痛視覺模擬評分(visual analogue score,VAS)評估患者疼痛情況,評分標準:0～10分,0分:無痛;≤3分:有輕微的疼痛,患者能忍受;4～6分:患者疼痛并影響睡眠,尚能忍受;7～10分:患者有強烈的疼痛,疼痛難忍。②記錄鎮痛相關不良事件(惡心、嘔吐、呼吸抑制、醒時躁動)發生率、術后肺部炎癥發生率、術后覺醒時間(從手術結束到意識恢復)和住院時間等。④在術后6 h、12 h、24 h采集靜脈血,檢驗CD4+、CD8+水平,并計算CD4+/CD8+比值;通過酶聯免疫吸附試驗血液試驗測定血清TNF-α和CRP濃度。根據逆轉錄-聚合酶鏈反應分析術前和術后15～30 min c-Fos基因的轉錄水平(引物序列:正向 3′-AGTTCATCCTGGCAGCTCAC-5′;反向3′-TGCTGCTGATGCTCTTGACA-5′;204 bp)。

1.4統計學方法 應用SPSS21.0及GraphPad Prism 8.0.1統計軟件分析數據。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗、配對t檢驗和重復測量的方差分析。計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組VAS評分比較 隨時間延長,2組內臟痛和切口痛VAS評分均呈逐漸升高趨勢,試驗組內臟痛和切口痛VAS評分小于對照組,組間、時點間、組間·時點間交互作用差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組VAS評分比較

2.22組不良事件、肺部炎癥、覺醒時間、住院時間比較 試驗組術后惡心、醒時躁動小于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),2組術后嘔吐發生率、肺部炎癥發生率、覺醒時間及住院時間差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組術后不良事件發生率、肺部炎癥發生率、覺醒時間、住院時間比較

2.32組免疫功能指標比較 隨時間延長,2組CD4+水平均呈逐漸降低趨勢,試驗組降低幅度小于對照組,組間、時點間、組間·時點間交互作用差異有統計學意義(P<0.05)。隨時間延長,2組CD8+水平變化不明顯,試驗組CD8+水平低于對照組,組間、時點間、組間·時點間交互作用差異有統計學意義(P<0.05)。隨時間延長,2組CD4+/CD8+比值均呈逐漸升高趨勢,試驗組CD4+/CD8+比值大于對照組,組間、時點間、組間·時點間交互作用差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組血清CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值比較

2.42組疼痛相關應激蛋白表達比較 隨時間延長,2組TNF-α、CRP水平均呈逐漸升高趨勢,試驗組TNF-α、CRP水平低于對照組,組間、時點間、組間·時點間交互作用差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。術前,2組c-Fos mRNA水平差異無統計學意義(P>0.05);術后15～30 min,2組血清c-Fos mRNA水平顯著高于術前,試驗組血清c-Fos mRNA水平顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表5 2組血清TNF-α、CRP水平比較

表6 2組血清c-Fos mRNA水平比較

3 討 論

目前在臨床實踐中圍手術期疼痛管理的目標大多是減輕患者疼痛,縮短住院時間,以便術后快速康復。VATS后的劇烈疼痛對患者身體及生活質量有相當大的影響,胸部活動受限,害怕咳嗽、咳痰、深呼吸和翻身等,甚至還有可能導致肺不張和肺部感染等并發癥。此外,劇烈疼痛也會引起應激反應發生及兒茶酚胺或其他物質的分泌增加,導致脈搏、呼吸、血壓、血糖和耗氧量的增加,這些情況會干擾患者自身的內環境穩定性,導致免疫功能下降,影響患者身體康復。因此,有效的圍手術期疼痛管理對于VATS術后患者至關重要。超前鎮痛旨在減少手術刺激引起的疼痛敏感化。超前鎮痛的有效性是通過其緩解術后疼痛或減少使用鎮痛藥的作用來衡量的[12]。目前,尚有幾種藥物和一些干預措施可有效的達到預防性鎮痛的目的,這些措施能有效減少痛覺感受器的激活,抑制疼痛神經遞質的產生和活動,減少術后阿片類藥物的使用及相關不良反應的發生[13-14]。

近年來,隨著對c-Fos蛋白的深入研究發現,c-Fos蛋白可通過控制炎癥和細胞凋亡來影響許多疾病的發生和發展。c-Fos是即時早期反應基因,它本身含有一個拉伸敏感啟動子序列,可在生理狀態下呈現低水平表達[15]。該基因可在機械應激和其他條件刺激下快速高表達,這與基因轉錄,凋亡或增殖過程有關。目前,c-Fos蛋白在細胞生命活動中取得了重要進展,特別是在各種應激反應刺激的c-Fos蛋白表達與某些疾病之間的相關性方面[16]。本研究結果顯示,術后15～30 min,試驗組c-Fos mRNA水平顯著低于對照組,這也進一步顯示了羥考酮超前鎮痛可減少VATS患者術后疼痛應激相關蛋白的表達,減少炎癥反應的發生。同樣,應用TNF-α以及CRP來反映VATS患者術后的應激反應,雖然TNF-α的作用對于試驗組及對照組差異無統計學意義(P>0.05),但對照組TNF-α水平在術后各時間點均高于試驗組;但是CRP的作用是有意義的,試驗組CRP水平術后各時間點均低于對照組,顯示出羥考酮超前鎮痛對術后疼痛應激的有利作用。

此外,淋巴細胞是免疫網絡中最重要的組成部分,執行非特異性和特異性的免疫任務,這對腫瘤的監測至關重要。手術創傷不僅可引發全身炎癥反應還可影響術后全身的免疫功能,與術后自然殺傷細胞和T淋巴細胞亞群的數量和活性的持續減少有關,而對于癌癥患者,這種術后免疫抑制可能會增加腫瘤復發、進展和轉移的風險[17]。微創手術有助于維持免疫功能,可降低術后感染發生率,縮短術后住院時間,降低長期腫瘤復發風險,提高長期生存率[18-19]。但目前尚不清楚超前鎮痛與VATS術后免疫功能的關系。本研究結果顯示,試驗組血清CD4+水平明顯高于對照組,血清CD8+水平明顯低于對照組,說明羥考酮用于VATS患者的超前鎮痛可降低損傷后炎癥反應對患者術后的免疫抑制的能力,這一發現或對于肺結節患者早期肺癌發展產生有益影響。

綜上所述,羥考酮超前鎮痛可調節VATS患者術后疼痛應激反應蛋白水平,降低炎癥反應,減少術后合并癥,同時還可對患者術后免疫抑制產生積極影響。但對于羥考酮的臨床不良反應有待進一步大規模、多中心的臨床試驗驗證。