強直性脊柱炎合并壞疽性膿皮病1例并文獻復習

孫博 ,萬志紅 ,趙清

1 河南大學淮河醫院 風濕免疫科,河南 開封 475000;2 周口市第一人民醫院,河南 周口 466700

1 病例資料

陳某,男性,51歲,因“腰背痛20年余,右下肢紅腫、破潰6個月”于2019年10月10日入住我院風濕免疫科?；颊?0余年前無明顯誘因出現腰背痛,夜間痛為主,翻身困難,晨起背部僵硬,伴雙髖關節疼痛,活動后減輕,反復發作,未診治,于2015年因上述癥狀加重至我科門診就診,完善相關檢查,診斷為強直性脊柱炎,并給予甲氨蝶呤(MTX)10 mg Qw 皮下注射,柳氮磺胺吡啶1.0 g Bid口服,注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(TNFi)50 mg Qw 皮下注射,以及碳酸鈣等抗骨質疏松治療,癥狀緩解。2016年至2018年期間,因經濟原因自行停用TNFi,之后反復關節腫痛,藥物自行調整為潑尼松10～15 mg Qd,MTX 15 mg Qw口服。2019年4月出現右下肢紅腫、皮溫高,當地醫院診斷為丹毒,停用潑尼松、MTX,給予頭孢菌素類、阿莫西林克拉維酸鉀、去甲萬古霉素等抗菌素抗感染治療,傷口迅速擴大并形成巨大潰瘍,潰瘍表淺,疼痛劇烈,轉至我科住院治療。

1.1 既往史

否認高血壓、高尿酸血液、高血脂、冠心病等慢性疾病。

1.2 ?？撇轶w

脊柱生理彎曲消失,后凸畸形,頸椎、胸椎、腰椎前后、側屈均受限,雙髖、膝關節屈伸均受限,雙側“4”字試驗不能配合,右下肢脛骨前皮膚可見長約10 cm,寬約5 cm的破潰面,表面有黃白色滲出(圖1A)。

圖1 治療前后皮損對比

1.3 實驗室檢查

紅細胞沉降率(ESR):92 mm/1 h末。血常規:HGB 89 g/L,PLT 344×109/L。生化:白蛋白(Alb)33.1 g/L,C反應蛋白(CRP)42.4 mg/L,白細胞介素(IL-6)45.1 pg/mL,腫瘤壞死因子α(TNF-ɑ)19.2 pg/mL。傷口分泌物培養:假單胞菌種。藥敏:對左氧氟沙星敏感。肝功能、腎功能、血糖、免疫球蛋白、補體、心肌酶、電解質、小便常規、大便常規、降鈣素原、血清鐵蛋白、血清固定電泳未見異常,乙肝表面抗原、丙肝抗原及抗體、梅毒螺旋體抗體、人免疫缺陷病毒、結核感染T 淋巴細胞檢測實驗(T-spot TB)陰性,真菌(1-3)-β-D 葡聚糖實驗(G實驗)陰性、曲霉菌半乳甘露聚糖實驗(GM)陰性,抗核抗體譜+抗中性粒細胞胞漿抗體均陰性,腫瘤標志物(甲胎蛋白、癌胚抗原、前列腺特異抗原、神經元特異性烯醇化酶、糖類抗原CA199、CA125、CA153)、血培養3次均陰性,雙下肢血管彩超、心臟彩超、胸部CT、骨髓穿刺等未見異常。四肢肌電圖檢查示神經傳導未見異常。

1.4 診斷與治療

給予左氧氟沙星抗感染治療無效,皮損快速進展,進行皮膚活檢。病理:(右下肢)皮膚組織,表皮角化過度伴角化不全,局部表皮增厚,真皮淺層膠原纖維增生,伴散在急慢性中性粒細胞浸潤,真皮深層可見大片炎性壞死。診斷壞疽性膿皮病(Pyoderma Gangrenosum,PG),治療上給予潑尼松60 mg Bid、環磷酰胺50 mg Qd口服以及左氧氟沙星0.5 g Qd靜脈滴注。治療1周,皮損仍在加重,治療方案調整為托法替布5 mg Bid口服,潑尼松30 mg Qd口服,環磷酰胺(CTX)0.2 g Qod靜脈推注及清創換藥。治療1周后皮損面積縮小,滲出明顯減少(圖1B)。出院后規律我科門診隨診,因肝損害停用CTX(累及共1.8 g),改為MTX 15 mg Qw口服,因惡心、嘔吐嚴重停用,繼續托法替布5 mg Bid、潑尼松30 mg Qd口服,潑尼松每周減5 mg,減至20 mg/d后每周減2.5 mg,直至10 mg Qd。出院2個月后復查ESR 13 mm/L,CRP 2.4 mg/L,IL-6 18.8 pg/mL,TNF-α 7.67 pg/mL,ALB 42.1 g/L,Hb 117 g/L,皮膚破潰明顯縮小,疼痛感減輕,滲出減少。出院半年后復診,患者下肢潰瘍基本愈合,瘢痕表面呈白色(圖1C),復查ESR13 mm/L,CRP2.4 mg/L,IL-6 18.8 pg/mL,TNF-α 7.67 pg/mL,ALB 42.1 g/L,Hb 117 g/L,患者至今仍規律我科門診隨診,皮膚潰瘍完全愈合。目前使用托法替布5 mg Bid,潑尼松5 mg Qd,同時使用碳酸鈣600 mg Qd,阿法骨化醇0.25 μg Qd預防骨質疏松。

2 討論

壞疽性膿皮病(PG)是一種少見的非感染性、嗜中性皮膚病,常表現為不同程度的皮膚破潰,多發于軀干與下肢[1]。一般PG患者會出現極度疼痛的紅斑,紅斑邊緣呈紫羅蘭色,參差不齊,并快速出現水皰或壞死性潰瘍,也有大皰型、膿皮型、膿皰型、造口周圍型和淺表肉芽腫型等分型[2]。雖然患者全身都可以受影響,但通常以小腿為主,約占86.1%[3]。PG病變經常被誤診為簡單的不愈合潰瘍,尤其合并感染的潰瘍,鑒別更加困難。本例患者因下肢出現淺表性潰瘍,被診斷為簡單的不愈合潰瘍,使用抗生素治療后,效果不佳,轉入我院后,根據本例患者的臨床癥狀,經過皮膚活檢最終診斷為經典型PG。

PG 常伴有潛在的系統性疾病,文獻[3]報道,50%～70%的PG 患者與潛在的自身免疫性疾病(AID)相關。特別是在65歲以上的PG 患者更容易合并AID,約41.0%的PG患者合并炎癥性腸病(IBD),13.4%的患者合并類風濕關節炎(RA),約1.8%的患者合并AS[4]。因此,可以看出PG 合并AS十分罕見,臨床上更容易被忽視。AS合并PG的發病機制尚未明確,有研究發現相對于HLA-B27陰性的AS患者,HLA-B27陽性的AS患者在體內及體外均可觀察到嗜中性粒細胞的運動性和趨化性增加,導致非特異性IgM 和補體沉淀在真皮小血管上,進而引發嗜中性粒細胞外滲[5],同時發現患者血液、皮膚和滑膜中IL-23、IL-17A增加[6]。在典型潰瘍性PG患者中的病變皮膚中也發現了TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-17A 和IL-23等細胞因子明顯升高[7]。因此,IL-23和IL-17A 可能是AS及PG 的共同發病機制。

通常AID出現皮膚病變時首先考慮到合并血管炎,合并血管炎時鏡下皮膚、皮下組織、血管周圍可見大量淋巴細胞浸潤,而典型的PG 組織病理學表現為大量無菌中性粒細胞浸潤,缺乏血管纖維蛋白樣壞死[8]。因此,皮膚活檢是鑒別血管炎與PG的重要手段,該患者皮膚活檢提示大量中性粒細胞浸潤,不符合血管炎的病理表現,符合PG 表現,最終確診為PG。

眾所周知,TNF-α抑制劑、IL-17抑制劑是治療AS的有效手段,對于上述兩種生物制劑治療失敗的AS患者Janus激酶抑制劑也被證明是安全有效的[9]。約40.6%的AS患者使用托法替布治療后ASAS 20反應率顯著提高[10]。由于PG臨床罕見,缺少大樣本臨床研究,大多數關于PG 的治療是病例報告或小樣本研究,PG 患者的治療分為局部治療及全身治療,局部治療包括創面清創、外科手術、植皮等,系統治療仍是重中之重,糖皮質激素是目前治療PG最有效的藥物,對于不能耐受糖皮質激素者免疫抑制劑包括CTX、環孢素、他克莫司等常作為輔助藥物,重癥患者可使用免疫球蛋白(IVIg)沖擊,生物制劑對大部分PG 患者也有一定的療效[11]。英夫利昔單抗等對絕大部分PG 患者療效顯著[12],Janus激酶抑制劑對于治療難治性PG 有一定效果。但PG 患者往往合并感染,創面微生物培養陽性,對于這類患者治療難度更大,需權衡抗感染利弊及強度。研究[13]表明,對于感染較輕的PG患者一般無須使用抗菌素,因為這類患者大多是慢性創面在局部破壞后,創面外露引起的繼發感染,而不是原發細菌所致的皮膚破潰,因此局部感染對創面進展危害較小,加強局部換藥后即可好轉,在系統治療后,創面常常自愈。本例患者前期使用抗感染無效,使用激素以及MTX及CTX等免疫抑制劑療效仍不佳,因經濟原因不能繼續使用TNFi,結合文獻報道以及權衡患者的經濟選用托法替布,皮損明顯改善。因此,感染在該患者中致病性并不強,通過治療PG取得了明顯療效,而對于像本例難治性且經濟條件受限的PG患者托法替布也可能是一種選擇。

總之,PG臨床表現多樣診斷困難,通常是排除性診斷,特別是非風濕科醫師,而AS合并PG患者更是少之又少,增加了診斷的難度。因此,對于合并有炎癥性疾病合并有皮膚潰瘍的患者,在抗感染治療效果不佳的情況下,應及時行病理活檢,結合經驗豐富的皮膚病學和傷口護理團隊、風濕病學、疼痛管理、傳染病和皮膚病理學家的意見非常重要,排除任何其他潰瘍過程并徹底評估患者潛在的全身合并癥,早期診斷,制定個體化治療方案。特別是對一些合并有感染的PG 患者,應綜合考慮抗感染藥物的選擇及抗感染力度,并注意免疫抑制劑、生物制劑的選擇,以獲得最大收益。