1 例乳腺癌化療致Ⅳ度骨髓抑制并發中性粒細胞缺乏伴發熱患者的藥學監護*

陳麗思，黃曉玲，許光俊，陳歸榮，王夢芝**

（東莞市長安醫院1.藥學部臨床藥學科，2.藥學部，廣東 東莞 523843）

化學藥物治療（簡稱化療）是治療癌癥最為有效的手段，但由于大部分的化療藥物具有血液系統毒性，可能導致全血細胞尤其是造成中性粒細胞數顯著減少[1]。中性粒細胞缺乏伴發熱（Febrile neutropenia，FN）患者屬于一組特殊的疾病人群，由于中性粒細胞缺乏患者免疫功能較為低下，病原菌、感染灶難以明確，炎癥的癥狀以及患者體征常表現不顯著，發熱可能是其感染的唯一特征，如果未能及時對患者進行合適的抗菌藥物治療，感染相關導致的死亡率較高[2]。本文通過介紹臨床藥師對一例乳腺癌化療后Ⅳ度骨髓抑制并發FN 的患者治療進行藥學監護，分析其Ⅳ度骨髓抑制及FN 抗感染治療中藥物應用的合理性，分享會診及藥學監護經驗。

1 臨床資料

1.1 基本資料

患者為一43 歲女性，身高1.5 m，體重48.5 kg。2023 年1 月3 日—22 日因“發現右側乳腺腫物半年余”，入住東莞市長安醫院乳腺外科，2023 年1 月5日行真空輔助下右側乳腺腫物旋切術。

1.2 檢查與診斷

2023 年1 月10 日該患者在全麻下行“右側乳腺癌改良根治術 ”。術后病理：①（右乳癌灶剔除術后）組織，殘腔周圍炎性肉芽組織增生，未見癌組織，周圍纖維囊性乳腺??；②（右乳）自檢皮膚四側切緣、乳腺四側切緣、基底切緣及乳頭未見癌組織；③（右腋窩）淋巴結未見癌轉移（0/12）。2023年1 月22 日出院診斷：右乳腺浸潤性導管癌，Ⅲ級，PT2N0M-，Ⅱ期；分子類型：三陰型。

1.3 治療與隨訪

2023 年2 月7 日患者行“輸液港植入術”。2023年2 月12 日患者行第一次化療，具體用藥方案為：多柔比星40 mg+紫杉醇（白蛋白結合型）400 mg，并予止吐、護胃等以預防化療反應?；颊呋熯^程順利。2023 年3 月7 日患者行第二次化療，化療方案為：多柔比星40mg+紫杉醇（白蛋白結合型）400 mg+卡鉑460 mg，化療前予地塞米松、護胃、營養心臟等藥物預防化療反應。

2023 年3 月16 日患者因“右側乳腺癌術后第二期化療后8 天骨髓抑制”再次入院，入院查體：體溫（T）：36.5 ℃，脈搏（P）：98 次/min，呼吸（R）：20 次/min，血壓（BP）：115/86 mmHg。輔助檢查結果：復查后血常規：白細胞（WBC）：0.53×109/L，中性粒細胞（ANC）：0.072×109/L，淋巴細胞數：0.368×109/L，中性粒細胞%：13.86%，血紅蛋白（Hb）：112 g/L，考慮化療后Ⅳ度骨髓抑制。入院診斷：①右側乳腺癌改良根治術化療后骨髓抑制（Ⅳ級）；②惡性腫瘤化學治療后恢復期；③右乳腺浸潤性導管癌，III 級，PT2N0M0，Ⅱ期；分子類型：三陰型；④輸液港植入術后。

2023 年3 月16 日下午患者出現發熱（最高體溫38.3℃）、咽痛、乏力，予患者長效升白針后復查，血常規：WBC：0.3×109/L。入院第2 天，血常規：WBC：0.6×109/L，中性粒細胞數：0.095×109/L，中性粒細胞%：15.47%，RBC：3.50×1012/L，Hb：95 g/L。醫師予告病重，并單間隔離保護，患者有發熱，予二代頭孢菌素（頭孢替安與頭孢呋辛）預防感染治療。2023 年3 月17 日最高體溫38.8 ℃，PCT：0.057 ng/ml，超敏C 反應蛋白：29.9 mg/L，多次復查后，患者的WBC 及ANC 指標仍呈持續性下降（表1），不排除化療后嚴重不良反應，繼續予短效升白針對癥及相應抗感染等治療，出現中性粒細胞減少后主要用藥情況（見表2）。3 月17 日臨床醫師咨詢臨床藥師后開具臨床藥師會診單，并于3 月18 日邀請臨床藥師進行院內會診。3 月18 日患者自訴咽部疼痛，進食少，吞咽困難，臨床藥師當日會診后建議：鑒于患者目前中性粒細胞缺乏伴發熱，免疫功能較差，其感染灶難以明確，感染癥狀和體征均不明顯，建議盡早開始經驗治療，將此前二代頭孢菌素升級為抗假單胞菌的β-內酰胺類藥物，可選擇哌拉西林他唑巴坦鈉，或者頭孢他啶初始經驗抗感染治療。臨床醫師采納臨床藥師建議，開具哌拉西林他唑巴坦鈉進行抗感染治療，并予西瓜霜、開喉劍、霧化、冰鹽水漱口、中醫等對癥處理，3 月20 日至22 日患者經治療后白細胞已升至正常，3 月16 日送檢血培養藥敏，3 月22 日結果為陰性。醫師評估患者當前已度過危險期，一般情況良好，于3 月22 日辦理出院。

表1 患者血常規檢查結果

表2 出現中性粒細胞減少后主要用藥情況

2 討論

2.1 骨髓抑制的藥學監護

傳統化療藥物引起最常見的血液毒性就是骨髓抑制，患者經過第2 期化療后第8 日出現Ⅳ度骨髓抑制，本病例臨床表現為中性粒細胞減少，血紅蛋白濃度降低（貧血）。入院第1 日：WBC：0.53×109/L，中性粒細胞：0.06×109/L，根據《抗腫瘤藥物引起骨髓抑制中西醫結合診治專家共識》符合Ⅳ度骨髓抑制診斷標準：有惡性腫瘤病史，近期有進行化療；WBC＜4.0×109/L，為白細胞減少癥；ANC＜2.0×109/L，為中性粒細胞減少癥；血紅蛋白濃度降低至正常水平以下為貧血[3]。且共識中提及除了藥物因素外，患者本身的因素，符合女性；以及疾病的狀態，符合既往有放療或化療史，也是引起骨髓抑制的重要危險因素?！吨袊R床腫瘤學會（CSCO）腫瘤化療相關中性粒細胞減少癥規范化管理指南（2021）》指出：人粒細胞刺激因子（G-CSF）、聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是預防與治療腫瘤放化療后引起中性粒細胞減少癥的有效藥物[4]。本案例患者行第1 次與第2 次化療方案后均已預防性給予G-CSF，0.4 ml 皮下注射，qd 治療，同時在3 月16 日入院后出現Ⅳ度骨髓抑制后亦持續給予G-CSF，按照指南中要求，G-CSF 持續用藥直至患者在化療后，其中ANC 從最低點恢復回升至2.0×109/L 以上?；颊叩腤BC 與ANC 在第2 次化療后第12 天（3 月20 日）已恢復至正常范圍內。醫師3 月19 日及時停用G-CSF，臨床藥師認為該患者G-CSF 停藥時機掌握合理。

2.2 對患者化療后FN 的藥學監護

中性粒細胞減少癥是最為主要的血液毒性，FN又是最為嚴重的臨床并發癥，根據《中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南（2020 年版）》[5]中對FN 的定義，其ANC＜0.5×109/L。本案例患者ANC 為0.06×109/L，也同時符合嚴重粒缺標準（ANC＜0.1×109/L），患者入院后當日下午發熱腋溫為38.3 ℃，滿足腋溫≥38.0 ℃，因此該患者FN臨床診斷明確。一般在化療后的7～14 d，中性粒細胞的最低值出現，直至14～21 d 后才得到恢復[6]。該患者的乳腺癌化療用藥方案，按照惡性腫瘤患者發生FN 的危險分層級方案[5]，使用了3 種細胞毒藥物：多柔比星+紫杉醇+卡鉑組成化療方案，FN 發生風險＞20%，臨床藥師評估屬于高風險方案。因此，醫師除了給予G-CSF 外還對癥進行了退熱處理，給予了靜脈輸注丙帕他莫2.0 g，用于發熱短期治療。說明書中用法用量上要求對于體質虛弱的成人每次給藥劑量為1g，而臨床藥師認為由于患者當前符合體質虛弱情況，可適當降低丙帕他莫的劑量為1.0 g。

2.3 初始經驗性抗感染治療藥物的調整

FN 患者使用抗菌藥物的指征就是發熱，盡管該例FN 患者病原菌培養出結果為陰性，無法明確致病原，但考慮到此類患者的病情嚴重、病情進一步進展后死亡率較高。所以盡快啟動抗菌藥物治療方案能夠顯著改善FN 患者的預后，可降低由于細菌感染所致的嚴重并發癥及病死率，因此強烈推薦盡早開始經驗性應用抗菌藥物治療[7]。

FN 患者中感染部位最為常見的為肺部，其后依次為上呼吸道、肛周、血流感染等。革蘭氏陰性菌是最常見的致病菌，其中主要包括大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、嗜麥芽窄食單胞菌、鮑曼不動桿菌[8]?；颊呷朐撼跗?，臨床醫師選取了第二代頭孢菌素（頭孢替安與頭孢孟多）這2 個品種進行抗感染治療FN，臨床藥師指出這一抗感染治療方案不合理，該患者嚴重中性粒細胞缺乏，又出現咽痛發熱及乏力等癥狀，高?；颊哽o脈使用的抗菌藥物，其抗菌譜必須能廣譜覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭氏陰性桿菌，而頭孢替安與頭孢呋辛作為第二代頭孢菌素類藥物，其抗菌譜無法覆蓋。因此，臨床藥師經過會診后通過危險分層、感染部位、耐藥危險因素，綜合評估患者情況后，采用了升階梯策略經驗性抗菌藥物治療。指南中指出，若患者病情尚平穩，中性粒細胞缺乏伴發熱前可確定無耐藥菌定植、此前并無耐藥菌感染的患者可采用升階梯策略[9]。臨床藥師因此提出需要調整患者初始經驗性抗感染方案，更換抗菌藥物的品種，最終選擇了抗假單胞菌活性較強，能夠廣譜抗菌的β-內酰胺類藥物哌拉西林他唑巴坦鈉4.5g，ivgtt，q12h 進行初始經驗抗感染治療。且哌拉西林他唑巴坦鈉與治療原發疾病的藥物（化療藥物）之間也不存在毒副作用的疊加。

2.4 抗感染藥物使用療程及抗感染停藥時機合理性判斷

對于不明原因發熱的中性粒細胞缺乏患者，在經過抗菌藥物經驗性治療后，若患者ANC ≥0.5×109/L、穩定退熱達48 h，可考慮停用抗菌藥物[6]。對于接受抗感染治療72～96 h 后，未能明確病原菌的FN患者，該患者抗菌藥物的使用已符合臨床的停藥指征，其使用療程合理。若抗菌藥物初始治療48 h 后，仍持續發熱患者病情進展，需咨詢臨床微生物專家的建議。本案例患者細菌培養結果陰性，屬于未能明確病原菌的FN，化療后第11 日啟動哌拉西林他唑巴坦鈉4.5 g，igvtt，q12h 抗感染治療，化療后第11 日開始患者體溫從38.5 ℃下降至36.5 ℃，證明抗感染治療起效，因此臨床藥師提出繼續維持原方案治療的建議，醫師采納建議。直至化療后第14 日，患者體溫已退熱至正常體溫，ANC指標0.775×109/L，ANC% 48.63%，因此抗感染藥物療程使用合理，停藥時機判斷恰當。在患者整個用藥期間，臨床藥師通過每日的藥學查房，監測患者血常規指標，在抗感染治療全過程當中并未出現不良反應，治療過程較為順利。

3 小結

3.1 FN 病情進展影響后續化療治療效果

通過本次病例患者的病情變化，可以體會到FN患者病情進展迅速，病情進展惡化有可能會限制接下來的化療藥物方案的用量，影響化療的連貫性，部分化療患者有可能為此推遲或者中斷化療，從而影響最終治療效果，甚至有患者會并發出現嚴重感染造成死亡。

3.2 對FN 進行成功管理

醫師及時識別并給予相應處理，才能夠對FN 進行成功管理。因此臨床藥師發現潛在或實際存在的用藥問題后及時提出意見解決，才能夠穩定FN 患者病情。后續還需要加強FN 患者在院的用藥教育，化療后續的自我監測也是非常重要不容忽視的一環。在化療用藥期間，為避免重度骨髓抑制情況出現，患者應當遵醫囑，每周都定期復查血常規指標，測定中性粒細胞與白細胞等指標情況，為覆蓋患者的ANC 谷值，準確評估患者粒細胞減少風險程度，同時告知患者在化療后第9 日～14 日每日自行測量體溫，如發現FN 癥狀，需及時就診并進行相應治療。若患者的WBC 水平過低，免疫力較差，還需要將患者預防性隔離，每日做好消毒病房工作，同時對于貧血或血小板減少癥患者也需要給予相應的對癥處理治療。

3.3 臨床藥師參與藥學監護

臨床藥師通過參考相關指南，全程參與了該例化療后骨髓抑制引起FN 患者抗感染治療的會診及換藥過程，當患者病情未見好轉時及時給予抗感染治療建議，治療結果滿意，保障了患者用藥安全。在本次病例中，臨床藥師運用所學專業知識，為臨床醫師解決了實際存在的用藥問題，積極參與到臨床治療中，發揮了積極作用，協助醫師解決現實發生的用藥問題。臨床藥師對于已經發生FN 的患者，通過綜合評估考慮患者的病情、結合抗菌藥物作用特點以及致病菌種類，為臨床醫師提供合理的藥物治療方案。