關于戈勒姆病的研究進展

張印恩，于歡歡，王鍵龍，胡斌，曾誠，林文哲，徐瑞軒，焦建寶

(1.河北大學附屬醫院，河北 保定 071000；2.河北大學臨床醫學院，河北 保定 071000)

戈勒姆病是由Gorham和Stout在1955年的一項報告中首次提出，在此報告中，他們首次將大規模骨溶解與血管瘤病聯系起來[1]。戈勒姆病是一種罕見的綜合征，其特征是影響一塊或多塊骨頭的大量溶解，并以骨淋巴管替代。戈勒姆病又稱消失性骨病或大塊骨溶解，該綜合征在Hardegger分類中被認為是IV型骨溶解[2]。戈勒姆病的骨科臨床特征取決于受影響的骨骼，雖然每一塊骨頭都可能受累，但是肋骨、脊柱、骨盆、顱骨、鎖骨和頜骨是最常見的受累骨。戈勒姆病典型癥狀包括受累部位腫脹、疼痛、功能損害和骨溶解，而戈勒姆病的并發癥例如乳糜胸等可威脅患者的生命[3]。由于戈勒姆病的發病率較低，在全世界范圍內極為罕見，因此戈勒姆病的臨床研究較少，病因與發病機制尚不明確。本文對戈勒姆病的病因、臨床特點、影像學檢查、診治進行綜述。

1 發病機制

戈勒姆病的病因及發病機制目前尚不清楚。近些年研究指出戈勒姆病的發病機制有三個基本特征，即破骨細胞的作用、血管與淋巴管的生成和成骨細胞的功能。

1.1 破骨細胞的作用

破骨細胞數量的增加與骨溶解關系密切。Devlin等[4]為研究破骨細胞在戈勒姆病中的作用，對一例戈勒姆病患者進行了研究。他們首先測試了戈勒姆病患者血清對正常人骨髓培養中破骨細胞樣多核細胞(multinucleated cells，MNC)形成的影響，該血清在治療早期和骨溶解穩定后采集。結果顯示戈勒姆病患者血清與正常人血清相比，顯著增加了MNC在培養物中形成的數量。將戈勒姆病患者進行一系列的治療之后，再次收集戈勒姆病患者血清，結果顯示與正常人血清相比，MNC的數量沒有明顯增加。進一步研究指出，戈勒姆病患者未經治療時血清中IL-6水平升高，為正常范圍上限的7倍，經進一步治療后，IL-6水平降至預處理值的1/4。而在正常人骨髓培養中加入IL-6中和抗體可以有效地阻止戈勒姆病患者血清中MNC數量的增加，證實了戈勒姆病患者的骨吸收是由于破骨細胞活性的增強，而IL-6可能在戈勒姆病患者骨吸收增加中發揮作用。

Hirayama等[5]為確定戈勒姆病中破骨細胞數量和骨溶解增加的細胞和體液機制，將一名戈勒姆病患者作為試驗組，將一名年齡、性別相仿的正常人作為對照組，研究2組循環破骨細胞前體數量和其對破骨因子的敏感性，并用巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)(25 ng/mL)和核因子κB受體激活蛋白配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)(30 ng/mL)培養單核細胞，根據TRAP(+)和VNR(+)多核細胞的形成和腔隙吸收的程度評估破骨細胞的形成。結果顯示，戈勒姆病中循環破骨細胞前體相對于對照組的比例沒有增加，但腔隙吸收在戈勒姆病單核細胞培養中始終更大。當單核細胞與IL-1b(1 ng/mL)、IL-6/sIL-6R(100 ng/mL)和TNF-α(10 ng/mL)共孵卵時，戈勒姆病中破骨細胞的形成增加。在有戈勒姆病血清的對照單核細胞培養中，也發現破骨細胞分化和骨吸收增加，證實了戈勒姆病中破骨細胞形成的增加不是由于循環破骨細胞前體數量的增加，而是由于這些前體對促進破骨細胞形成和骨吸收的體液因子敏感性的增加。

上述這兩項研究都證實了除活性外，體液因子在促進破骨細胞形成和破骨細胞存活方面的基本作用。但是，Gorham等[1]在溶骨區活檢時并沒有找到破骨細胞。因此關于破骨細胞在戈勒姆病中的作用現在仍存在爭議，需要更多病例來進行研究。

1.2 血管與淋巴管的生成

血管與淋巴管的生成導致戈勒姆病的機制可能是充滿液體的淋巴管生長不受控制，通過機械地擠壓骨骼導致骨溶解。淋巴管內皮細胞分泌的生長因子可能影響破骨細胞和成骨細胞的活性[6]。Wang等[7]為研究淋巴內皮細胞是否影響破骨細胞導致小鼠戈勒姆病骨溶解表型而檢測小鼠淋巴內皮細胞對共培養破骨細胞形成的影響，他們將淋巴內皮細胞注射到小鼠的脛骨，并在X射線和顯微CT掃描中觀察到大量骨溶解。小鼠脛骨內注射淋巴內皮細胞后，血清和骨髓血漿中M-CSF蛋白水平顯著升高，證實了淋巴內皮細胞通過產生高水平的M-CSF促進破骨細胞的形成和骨吸收，并提出阻斷M-CSF信號通路可能是治療戈勒姆病的一種新的治療方法。

1.3 成骨細胞的功能

成骨細胞和破骨細胞的平衡活動維持著骨質量的平衡。硬化蛋白是骨量和成骨細胞分化的負調控因子，與成骨細胞活性受損有關。Wijenayaka等[8]為驗證硬化蛋白具有分解代謝活性的可能性而處理了人原代前骨細胞培養，并測量了其對前分解代謝基因表達的影響。結果顯示，在成骨細胞譜系細胞中，硬化蛋白可以下調骨保護素mRNA表達，證實了硬化蛋白可能通過促進破骨細胞的形成和骨細胞的活性，以一種RANKL依賴性的方式發揮分解代謝作用。Xiong等[9]在一項低密度脂蛋白受體相關蛋白4(low-density lipoprotein receptor related protein 4，Lrp4)如何在體內調節骨質量穩態的研究中指出，在成骨細胞系細胞中Lrp4缺失突變或特異性突變增加了皮質和小梁骨量，這與骨形成升高和骨吸收受損有關，成骨細胞系細胞中Lrp4功能的喪失增加了血清中硬化蛋白的水平，硬化蛋白是與Lrp4相互作用的骨量動態平衡的關鍵因素，證實了Lrp4作為硬化蛋白受體抑制Wnt/β-catenin信號傳導和骨形成，確定Lrp4在骨量穩態中發揮關鍵作用。

2 臨床表現

戈勒姆病在人1個月至75歲均可發病，但更傾向于年輕患者，戈勒姆病患者年齡一般都小于40歲，平均發病年齡為25歲[6-10]。在一些病例中，戈勒姆病患者常有外傷史[11]，但在Momanu等[12]所研究的病例中，戈勒姆病患者沒有外傷史，且發病年齡在20歲之前。有報道戈勒姆病發病更偏向男性[13]，但也有報道該病無性別差異[3]。由于戈勒姆病病例較少，目前關于戈勒姆病性別偏好還沒有達成共識。戈勒姆病的癥狀包括受累肢體的局部疼痛、腫脹、無力和功能損害、呼吸窘迫和衰竭、神經缺損、畸形和癱瘓。戈勒姆病早期癥狀無特異性，常表現為輕微疼痛，常常被患者所忽視，當戈勒姆病進入晚期時通常累及椎體，這時戈勒姆病患者在出現一系列椎體癥狀時才開始治療[14]。戈勒姆病的骨科臨床特征取決于受影響的骨骼，雖然每一塊骨頭都可能受累，但30%的病例發生在頜面部區域，其中大多發生在下頜骨[15]。除此之外，鎖骨、肋骨、頸椎、骨盆和股骨也是戈勒姆病的好發部位，當戈勒姆病患者發生C7椎體病理性骨折，可表現為骨痛、乏力、肌痛、發熱綜合征和上肢不完全運動障礙[16]。當涉及肩胛骨、肱骨或股骨時，患者表現為疼痛，活動受限，肌肉力量逐漸喪失。Di等[17]最新研究表明，戈勒姆病患者首先癥狀可表現為漿液性積液，并認為這可能是該疾病的一種新的表型。淋巴管畸形影響縱隔可導致心包積液或形成縱隔腫塊，此外，皮膚畸形、胸腔積液、腦脊液漏和乳糜胸也是戈勒姆病常見的癥狀[18-24]。胸腔積液和乳糜胸常常因淋巴管生成性侵犯擴展到胸膜腔或胸導管時形成。乳糜胸是戈勒姆病最常見的并發癥，患病率高達25%，并發乳糜胸的戈勒姆病患者通常會隨之出現呼吸衰竭，可能導致戈勒姆病患者因此喪命。乳糜胸患者的死亡結局約為43.6%[3]，因此戈勒姆病合并乳糜胸時應該積極治療。

戈勒姆病的臨床表現早期缺乏特異性，臨床表現一般與累及的骨部位有關，從而表現出與受累骨質所相關的癥狀，當并發乳糜胸時，常常提示病情危重、預后不良，嚴重可危及患者生命，需要積極治療。

3 戈勒姆病的診斷標準

Heffez等[25]建立了一套戈勒姆病的診斷標準，此標準主要由8部分組成，即活檢顯示血管瘤組織或纖維結締組織；無細胞異型性；極少或無成骨細胞反應，無營養不良性鈣化；漸進的局部骨吸收證據；病變無潰瘍，不引起皮質擴張；無內臟受累；溶骨影像學模式；負遺傳性、代謝性、腫瘤性、免疫性和感染性病因[26]。除上述標準外，其他類型的特發性骨溶解也應排除：即顯性傳遞的遺傳性多中心骨溶解；遺傳性多中心骨溶解伴隱性傳遞；非遺傳性多中心骨溶解伴腎??；溫徹斯特綜合征(4型)[27]。

戈勒姆病的診斷本質上是一種排除性診斷，只有在徹底生化篩查和排除感染性、腫瘤性和創傷性疾病后才能作出診斷。

4 影像學表現

影像學檢查如X光、CT和MRI也是作出診斷的必要條件，就算是沒有明確的影像學診斷提示戈勒姆病，也可以排除一些其他疾病。Yoo等[27]在一項回顧性分析研究中根據影像學表現將戈勒姆病分為四個階段，即第一階段有髓內和皮質下的透射線灶；第二階段他們聚集并延伸到骨的周圍；第三階段出現皮層侵蝕和鄰近軟組織侵犯；第四階段受累骨碎片消失。

4.1 X線

X線價格低廉，可以直觀地看到骨折與骨缺損等現象。戈勒姆病早期X線表現常無特異性表現，僅僅表現為骨質疏松征象，在髓內和皮質下可見透射線灶。當戈勒姆病進展到晚期，可出現骨量減少、骨折等征象，最后圖像上可顯示骨消失[28]。

4.2 CT與PET-CT

CT掃描不僅可以確定骨溶解的定位，還可以顯示骨溶解的范圍。雖然骨溶解邊緣的血管形狀的缺陷可以從CT上顯示，但大多數不是戈勒姆病診斷的特征[29-30]。Papadakis等[31]對1例戈勒姆病患者使用18F-FDG和18F-NaF進行PET-CT掃描，結果顯示受累肩胛骨殘余上部未顯示18F-FDG攝取，但顯示18F-NaF活性顯著增加。此外，在右側后肋骨可見強烈的18F-NaF活動，表明18F-NaF-PET-CT技術在戈勒姆病診斷中存在價值。Hou等[32]回顧性研究納入了9例懷疑有罕見淋巴疾病的患者，其中包含戈勒姆病患者3例，并用99mTc-ASC淋巴顯像和PET-CT來對患者病變進行評估，證實99mTc-ASC淋巴顯像和PET-CT對于戈勒姆病的評估是有效的。除此之外，CT對于乳糜漏等并發癥也有一定的篩查意義。

4.3 MRI

MRI可清晰顯示骨內血管和淋巴管，并且在活動性骨溶解區增強，此外，MRI可以檢測是否有軟組織受累。成人戈勒姆病的MRI表現為T1加權像低信號，T2加權像高信號，而在10歲以下的戈勒姆病患者中，T1加權像則為高信號，這可能是由于脂肪骨髓置換與皮下脂肪的原因從而導致了這樣的現象[33-34]。

4.4 骨顯像

骨顯像主要顯示淋巴和血管增生增加的區域攝取增加，消失骨的溶骨區域攝取減少。Alves等[35]對1例48歲戈勒姆病患者進行了形態學影像學檢查、骨閃爍顯像、99mTc(V)-DMSA SPECT-CT等檢查，這些檢查共同給出了戈勒姆病的明確診斷。這是有史以來第一例99mTc(V)-DMSA SPECT-CT發表的病例，證實了99mTc(V)-DMSA SPECT-CT在戈勒姆病的診斷和疾病的評估中的有效性。

5 治療

由于戈勒姆病比較罕見、病例極少，因此沒有標準的治療方案。目前在針對戈勒姆病治療所進行的臨床試驗中，有藥物治療、放射治療、手術或聯合治療。

5.1 藥物治療

戈勒姆病的藥物治療包括：西羅莫司、雙膦酸鹽、干擾素、曲美替尼、普萘洛爾、鈣鹽、維生素D、唑來膦酸、環磷酰胺、氟尿嘧啶、鮭魚降鈣素、阿侖膦酸鈉[36-37]。

M-TOR抑制劑西羅莫司是一種大環內酯類抗生素，其作用是通過抑制mTOR阻斷IL-2信號通路，從而抑制細胞增殖和血管生成。Liang等[38]讓1例1歲男性戈勒姆病患者連續2年口服西羅莫司，口服劑量20 mg/kg，結果男孩疾病恢復得很好，沒有其他進行性骨損傷，并且小男孩的日?；顒?、成長和同齡人一樣，證實西羅莫司對戈勒姆病的有效性。Forero Saldarriaga等[39]讓1例33歲男性戈勒姆病患者服用西羅莫司1 mg，每天2次，連續服用18個月，結果該男子癥狀得到改善，影像學表現穩定，證實了西羅莫司對戈勒姆病的治療有效。但R?ssler等[40]調查表明，服用西羅莫司的患者存在嚴重不良事件風險，包括致命后果。這凸顯了密切隨訪這些患者的重要性以及進一步臨床研究的必要性，以確定西羅莫司的安全性、不同患者群體中嚴重不良事件的發病率以及最佳的用藥方案。

雙膦酸鹽具有抗溶骨活性，抑制破骨細胞導致的骨溶解。干擾素α-2b可以減少血管生成引起的骨溶解。Schneider等[41]回顧性分析6例戈勒姆病患者使用雙膦酸鹽治療的效果，結果顯示5例戈勒姆病患者在雙膦酸鹽的治療下20個月后達到了穩定的疾病狀態，證實了雙膦酸鹽治療戈勒姆病效果良好。Elera-fitzcarrald等[42]在一篇案例報道中表明雙膦酸鹽可單獨或與干擾素聯合使用，他們的協同作用導致了一個強大的抗血管生成治療。Ramaroli等[23]報告了1例戈勒姆病合并乳糜胸的患者，在17個月大時使用干擾素α-2b(1 000 000 U/m2，每天皮下注射)，2歲零7個月時在使用干擾素α-2b的基礎上添加靜脈注射雙膦酸鹽(1 mg/kg)，2種藥物聯用至患兒7歲時，患兒骨骼病變接近完全消退，表明干擾素和雙膦酸鹽治療使骨骼病變接近完全消退。Stroh等[43]對1例66歲女性戈勒姆病伴左眼突出的患者使用雙膦酸鹽和血管內皮生長因子抑制劑治療，結果病情穩定。以上多項臨床實驗均證明雙膦酸鹽對于治療戈勒姆病有效，但是關于雙膦酸鹽治療的劑量、頻率和持續時間則有不同的報道[44]。雙膦酸鹽聯合其他藥物例如干擾素α-2b、血管內皮生長因子等聯合治療也有不錯的療效，有望廣泛在臨床上使用。

曲美替尼是一種生物靶向治療藥物，Homayun-Sepehr等[45]為了研究過度活躍的KRAS信號通路對淋巴系統發育的影響，在iLECKras小鼠淋巴系統中表達了一種活躍的KRAS (p.G12D)，發現iLECKras小鼠在骨骼有淋巴管。除此之外，他們分析了曲美替尼對iLECKras小鼠淋巴瓣退化的影響，指出曲美替尼在iLECKras小鼠中抑制了這種現象，證實了KRAS體細胞激活突變可能與戈勒姆病相關，并提示曲美替尼可能是一種有效治療戈勒姆病的藥物。

除了上述藥物外，普萘洛爾、鈣鹽、維生素D等藥物均被證實對治療戈勒姆病有效，但目前還沒有標準的用藥方案，因此戈勒姆病的用藥有待于進一步研究。

5.2 放射治療

放射治療可能通過抑制內皮細胞增殖來阻止骨溶解的進展，適用于不適合手術的難治性或有癥狀的病例。Heyd等[46]向230家德國放射治療機構分發了問卷，以評估放射治療對戈勒姆病患者的療效。結果顯示77%～80%戈勒姆病患者疾病進展得到緩解，并推薦總放射計量為30～45 Gy。Roy等[47]對1例27歲女性戈勒姆病患者進行42 Gy為總劑量放射治療，患者對放療耐受良好且癥狀有所改善，并建議用適形放療技術(調強放療或質子治療)治療難以手術和內科治療的顱底戈勒姆病。但Mavrogenis等[48]指出放射治療可誘導肉瘤，以骨肉瘤、纖維肉瘤和惡性纖維組織細胞瘤最為常見。因此，放射治療后的戈勒姆病患者應長期隨訪，關注放療后期的不良反應，防止放射后肉瘤形成或其他并發癥發生。

5.3 手術

在戈勒姆病中，手術主要用于治療并發癥，當戈勒姆病患者出現顱內壓升高或乳糜胸則需要手術干預，手術可以切除受影響的骨組織，然后使用骨移植、假體或兩者同時進行重建。Kin等[33]對1例22歲的頸椎壓縮性骨折男性戈勒姆病患者行頸胸融合治療，有效解決了患者頸椎不穩定并防止了神經功能缺損。Krishnan等[49]對1例12歲女性戈勒姆病患者行多節段椎弓根螺釘和匹配的人類白細胞抗原同種異體移植進行了背、腰、骨盆融合，且術后接受特立帕肽注射、雙膦酸鹽和西羅莫司治療，4年后病情得到改善。當患者出現胸腔并發癥如輕微胸腔漏液、乳糜胸時，可用胸腔引流術、胸膜切除術、胸膜固定術、胸導管結扎或栓塞進行治療[50-51]。面對不同部位的病變，骨水泥增強術、自體髂骨移植和逆行全肩關節置換術等手術方法均安全有效[52-53]。

對于戈勒姆病，臨床上并不是單獨采取手術來治療，而是通過內科聯合外科綜合治療，以達到最佳治療效果。

6 展望

目前，戈勒姆病的病因及發病機制尚不清楚，早期缺乏特異的臨床表現，診斷標準也尚未形成共識。雖然現在的內外科治療與放療可以在一定程度上緩解戈勒姆病的進展，但是仍然沒有最佳治療方案來預防乳糜胸等一些致命的并發癥。因此，進一步研究是十分有必要的，研究應集中于病理生理機制，以獲得更深入的見解，給患者最合適的治療。目前各種新興聯合治療方案有著一定的療效，但臨床樣本量較少，因此國際合作是可取的，以此來增加研究的樣本量，促進人類對這種疾病的理解，指導臨床對此種疾病的治療。