晚期胃癌HER2 表達與MSCT多參數影像表現相關性分析

陳 龍（通訊作者），葉 薇，王 康，陳文堅

（韶關市第一人民醫院醫學影像科，廣東 512000）

胃癌是全球第五大最常見的癌癥，也是第三大癌癥死亡原因［1］。我國是胃癌高發國家，發病率占全球43.9%。由于不良生活習慣（高鹽飲食、食用亞硝酸鹽過多食物、長期飲食不規律）、工作壓力增大、幽門螺桿菌的感染、吸煙、飲酒、過度肥胖以及缺乏癌癥早期篩查的觀念等原因［2-4］，臨床上多數胃癌患者確診時已處于晚期，即臨床Ⅳ期［5］。ToGA 研究［6］證實，曲妥珠單抗聯合化療一線治療可使人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）陽性晚期胃癌患者總生存期（overall survival，OS）超過1 年，客觀緩解率（objective response Rate，ORR）從34.5% 提高到47.3%，成為胃癌靶向治療的里程碑，使得胃癌從傳統治療邁入分子靶向治療新時代。目前，胃鏡檢查或肝臟活檢，被認為是鑒別晚期胃癌中HER2 表達狀態的金標準［7］。但取樣錯誤、樣本量小、等待免疫組織化學結果時間長以及活檢相關的并發癥而產生的局限性仍然存在。多層螺旋CT（multi-spiral computed tomography，MSCT）是評估胃癌范圍和遠處轉移的一種重要手段。本研究探討晚期胃癌HER2 表達與MSCT多參數影像表現的相關性關系，從而為晚期胃癌HER2 表達的診療提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2017 年6 月至2021 年12 月晚期胃癌患者臨床資料并最終納入患者62 例，其中男性36例，女性26 例，年齡39-85 歲，中位年齡65 歲。納入標準：①伴有不可切除的局部進展期胃癌（IVa期）和伴有遠處轉移胃癌（IVb 期）的組織病理學或影像學表現；②具有符合診斷CT 圖像；③經免疫組化染色HER2 表達結果。排除標準：①增強CT 檢查前已經接受過治療的患者；②無HER2 檢測結果；③質量不符診斷要求的CT 圖像。所有患者在接受MSCT 檢查前均已進行宣教并簽署知情同意書。本研究已通過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 HER2 胃癌的檢測方法

根據2016 年胃癌HER2 檢測指南判斷及評分標準，采用免疫組織化學染色（immunohistochemistry，IHC），熒光原位雜交法（fluorescence in situ hybridization，FISH），IHC 結果為3+則確診為HER2陽性，若結果為2+則需要進一步行原位雜交技術，即免疫結果為2+并FISH 陽性患者則確診為HER2陽性，IHC 結果為0 或+則確診為HER2 陰性［7］。由2 名高年資病理醫師獨立復閱病理切片。

1.2.2 CT 檢查方法

采用德國西門子公司Siemens Somatom Definition 128 層螺旋CT 掃描，患者禁食6-8 小時，檢查前飲用溫水500-800ml，并對患者進行呼吸訓練。行仰臥位腹部平掃及增強三期。掃描管電壓120kV，自動管電流調制，螺距0.6，重建層厚、層間距均為1mm。增強CT 檢查時，碘帕醇造影劑加溫至37℃，使用Medrad Stellant 高壓注射器以3.0mL/s 速率注射，劑量1.5ml/kg 碘帕醇（300mgI/mL）造影劑；應用對比劑自動跟蹤觸發技術，動脈期監測降主動脈動脈期CT 值升至120HU 后6s 掃描，門靜脈期于動脈期后30s 掃描，延遲期為150s。所有圖像資料均傳送至syngo.via 工作站進行分析處理，對病灶進行多平面重建（multi-planar reconstruction，MPR），圖像再傳至圖像存儲與傳輸系統（picture archiving and commubnication system，PACS）。

1.3 CT 圖像特征分析

所有CT 圖像經PACS 略去患者信息標志。由2 位醫學影像科高年資CT 醫師進行獨立盲法閱片，觀察并記錄腫瘤位置、大小、厚度、邊緣、強化程度、強化模式、是否有淋巴結轉移、肝轉移及腹膜轉移，作出全面分析和診斷，如果意見不一致時，則邀請更高職稱醫師分析討論達成共識。腫瘤強化程度標準：輕度強化（CT 增強絕對值增加10-30Hu），明顯強化（CT 增強絕對值增加40Hu 以上）。強化方式標準：測量腫瘤內同期強化最明顯、最不明顯的區域分別測量CT 值差值，均勻強化（差值＜10Hu），不均勻強化（差值≥10Hu）。淋巴結轉移陽性標準：依據UICC/AJCC 第八版分期結合日本胃癌的分類標準，將短徑≥10mm 類圓形腫大淋巴結、短長徑比＞0.7、形態不規則、病灶周圍有一簇≥3 個淋巴結，或有壞死灶的淋巴結、高強化或強化不均作為判斷轉移標準。日本胃癌協會將淋巴結分為23 組，其中No.1-No.12 和No.14v 淋巴結定義為區域淋巴結，余組淋巴結轉移時診斷為M［8-9］。

1.4 統計學分析

所有統計檢驗均采用SPSS25.0 統計軟件包分析，用Kappa 一致性檢驗來評價2 位CT 醫師診斷的一致性。計數資料以［n（%）］表示，采用卡方檢驗比較組間數據的統計學差異。以HER2 表達陽性或陰性為因變量，以兩組間差異具有統計學意義的征象為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析確定陽性組與陰性組的重要CT 特征。結果以OR 值及其95% 置信區間（CI）表示。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 晚期胃癌HER2 表達情況與臨床病理特征的相關性

HER2 陰性組47 例（75.8%）、HER2 陽性組15例（24.2%）。發病年齡＜60 歲21 例、≥60 歲41 例，男36 例、女26 例；分化程度：中/高分化15 例、低分化/未分化47 例；Lauren 分型：腸型19 例、彌漫型/混合型43 例。兩組間進行卡方檢驗，患者的年齡（χ2=0.003，P=0.960）、性別（χ2=0.030，P=0.861）、分化程度（χ2=0.008，P=0.929）、Lauren 分型（χ2=0.004，P=0.950）比較差異均無統計學意義。見表1。

表1 HER2 陰性組和陽性組晚期胃癌患者的臨床病理特點比較

2.2 晚期胃癌HER2 表達情況與MSCT 多參數影像表現相關性

患者的多參數MSCT 影像表現特征方面，2 位CT 醫師分別測量62 例胃癌病變的大小、厚度、CT增強絕對值，ICC 均＞0.75，一致性較高。腫瘤部位：胃食管交界部3 例、胃部59 例，腫瘤厚度＜15mm 17例、≥15mm 45 例，腫瘤大?。?0mm 22 例、≥50mm 40例。強化方式：均勻強化38 例、不均勻強化24 例。強化程度：輕度強化26 例、明顯強化26 例。是否淋巴結轉移：有淋巴結轉移47 例、無淋巴結轉移15例。是否肝轉移：有肝轉移20 例、無肝轉移42 例。是否腹膜轉移：有腹膜轉移28 例、無腹膜轉移34例。兩組間進行卡方檢驗，胃癌病變影像特征的部位（P=1.000），厚度（χ2=0.000，P=1.000），大?。é?=1.081，P=0.298），強化方式（χ2=0.014，P=0.906），是否淋巴結轉移（χ2=0.008，P=0.929）比較差異均無統計學意義。而強化程度（χ2=3.910，P=0.048）、是否肝轉移（χ2=4.022，P=0.045）、是否腹膜轉移（χ2=5.058，P=0.025）差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

圖1-4 HER2 陰性胃癌并腹膜轉移（男，80 歲）

圖5-8 HER2 陽性胃癌并肝轉移（女，54 歲）

表2 HER2 陰性組和陽性組晚期胃癌患者的MSCT 影像特征比較［例（%）］

2.3 預測HER2 陽性胃癌的獨立因素經多因素Logistic 回歸分析

腫瘤明顯強化（優勢比［OR］=8.214，P＜0.05）和存在肝轉移（優勢比［OR］=6.244，P＜0.05）是預測晚期胃癌HER2 陽性的獨立因素，見表3。

表3 HER2 陽性組晚期胃癌CT 特征的多因素Logistic 回歸分析結果

3 討論

HER2 蛋白是一個酪氨酸激酶，表達于多種腫瘤表面，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌［10］。正常細胞含有大約2 萬個HER2 的受體，而一些腫瘤細胞卻包含有超過200 萬（大于100 倍）的HER2受體，這種現象稱為HER2 受體的過度表達。HER2 過表達影響腫瘤細胞的生物學行為，使腫瘤細胞迅速增殖，從而導致腫瘤的快速生長和轉移［11］。晚期胃癌HER2 陽性組病灶在不同的研究中，8%～53% 的胃癌患者已被證實存在HER2 基因擴增或過表達［12-15］。不同HER2 表達產生腫瘤細胞不同的生物學行為，有研究表明晚期胃癌HER2 陽性患者的預后較差，但ToGA 研究［6］的成功說明了晚期胃癌個體化靶向治療的發展前景，結果證實曲妥珠單抗聯合標準化療可使HER2 陽性晚期胃癌患者OS 延長至16 個月?；贒ESTINY-Gastric 01研究［16］，2022 年美國FDA 批準T-DXd 治療HER2陽性晚期胃癌后線治療新方案。HER2 陽性胃癌是一類具有特定遺傳學改變特征的疾病。對于HER2陽性晚期胃癌患者一線治療的首選是通過HER2靶向治療，抑制HER2 通路，能明顯延長HER2 陽性晚期胃癌總生存期。因此，準確識別HER2 表達情況在胃癌的治療中至關重要。

《胃癌HER2 檢測指南2016》《胃癌診療指南（2022 年版）》［7，17］指出，所有胃癌患者都應接受HER2 檢測，只有免疫結果為3+以及FISH 陽性患者才能接受曲妥珠聯合化療治療。胃鏡活檢標本或者手術標本進行IHC 和FISH 是獲得患者HER2狀態的主要方法，因胃癌存在高度腫瘤異質性［18］，樣本的HER2 狀態不能代表全身所有腫瘤的HER2表達情況，且檢測方法的有創性使其無法反復進行，也會存在抽樣誤差導致假陰性，從而可能使潛在的HER2 陽性胃癌患者失去分子靶向治療的機會。MSCT 是目前術前評估胃癌患者臨床常用方法，運用增強CT 在胃癌診療中更為常見［19］。MSCT多參數影像表現與腫瘤病理組織的異常改變關系密切，恰好可以彌補上述缺陷，不僅為多次隨訪檢測晚期胃癌患者HER2 狀態提供一種無創的新方法，而且可充分挖掘整個腫瘤隱藏的信息，從而避免抽樣誤差導致的假陰性。

本研究中，HER2 表達晚期患者臨床病理年齡、性別、分化程度、Lauren 分型在HER2 陰性組與陽性組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。對腫瘤部位、大小、厚度、強化程度、強化模式、是否淋巴結轉移、是否肝轉移及腹膜轉移等影像特征進行分析，其中，腫瘤部位、大小、厚度、強化模式、淋巴轉移、是否淋巴結壞死在HER2 陰性組與陽性組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。

本研究將胃癌病變強化程度分為輕度強化、明顯強化兩種形式。結果顯示，與胃癌晚期HER2 陰性組比較，胃癌晚期HER2 陽性組顯示病灶強化程度更明顯。根據相關研究［20］顯示，HER2 表達觸發信號下游的蛋白磷酸化，進而調節血管生成和細胞增殖。 血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是內皮細胞特異性的促分裂原，能夠刺激血管生成。HER2 過表達可以VEGF表達，VEGF 促進腫瘤實體內微血管的數量增多，與腫瘤侵襲和轉移的潛能成正相關。從而解析了HER2 陽性組明顯強化可通過較高的新生血管生成來解釋［20］。鄭紅偉等（2021）［21］研究顯示，胃癌HER2 陽性組更常出現增強掃描腫瘤門靜脈期明顯強化。王鳳明等（2020）［22］研究顯示，HER2 陽性胃癌門靜脈期CT 多表現為高密度。

本研究MSCT 診斷顯示，晚期胃癌HER2 陽性組比陰性組更容易轉移到肝臟，Selim 等相關研究認為，HER2 陽性患者發生肝轉移的概率相對較高，其機制可能與血管生成因子如微血管密度和VEGF的相關性有關［20］。一系列研究表明，胃癌HER2 陽性表達與肝廣泛地轉移相關［22-24］，這是因為胃癌異質性強、病情進展快，肝臟又是胃癌血行轉移時最常見的靶器官。

本研究存在一些局限性。首先，這是一項樣本數量有限的單中心回顧性研究，雖然嚴格按照入選及排除標準來篩選病例，但是難以避免出現偏倚。其次，還需進行更多樣本數據及多中心的研究，來輔助預測HER2 表達的CT 征象。第三，肝轉移、腹膜轉移患者只進行MSCT 評估，有必要結合MRI 進行評估，從而利用多模態人工智能技術分析晚期胃癌HER2 陽性組和陰性組肝轉移、腹膜轉移影像學特征的差異性。本研究初步結果表明，MSCT 可為臨床提供一種無創的有價值的胃癌病灶HER2 監測手段，為HER2 生物學提供了無創性、重復性、可視化的研究方法，但今后建立的多變量模型尚需多中心大規模研究和前瞻性研究加以驗證。

綜上所述，晚期胃癌HER2 陽性表現與腫瘤強化程度（明顯強化）、肝轉移有一定關系。在目前個體化和MDT 發展的時代，MSCT 在預測晚期胃癌HER 表達情況方面顯示了較好的潛在臨床應用價值，可為胃癌患者的個性化轉化治療提供一定的臨床應用價值。