具有多重m6A調節功能的YTHDF2是細胞凋亡和細胞鐵死亡的“分流器”

2023年8月28日，浙江大學醫學院許志宏研究員、王福俤教授、徐鵬飛研究員團隊合作在《國家科學評論》（National Science Review）在線發表了最新研究成果“YTHDF2-mediated regulations bifurcate BHPF-induced programmed cell deaths”（DOI:10.1093/nsr/nwad227）。

雙酚A 對生態環境及機體健康存在不利影響（卵子染色體異常、癌癥和糖尿病等），因此，多種雙酚A 替代物被普遍應用在母嬰用品中。研究人員發現孕婦人群血樣中存在多種雙酚A替代物，其中雙酚芴（BHPF）在動物模型中能夠導致斑馬魚胚胎和孕鼠胎兒的心血管發育缺陷，且其檢出率高（14%）。BHPF 通過下調YTHDF2 以N6-甲基腺苷（m6A）依賴的方式降低gch1信使RNA（mRNA）翻譯水平及蛋白產物，從而誘導心肌細胞鐵死亡。此外，YTHDF2 的下調也能以m6A 依賴的方式提高sting1mRNA 的穩定性繼而通過NF-κB/UTX-TNFα 通路誘導尾靜脈區域細胞凋亡，從而造成斑馬魚尾靜脈叢發育缺陷。研究進一步證實抑制通路上的相應關鍵分子能夠顯著挽救雙酚芴暴露造成的斑馬魚心血管發育缺陷，并提示了挽救雙酚芴可能造成的損傷的潛在方法。

論文第一作者為林介波、詹官凱和劉勁風博士。研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、浙江省自然科學基金等資助。