蔡秀軍教授團隊成果揭示環狀RNA-YBX1相分離誘導細胞骨架重塑以調控肝細胞肝癌轉移的新機制

2023年7月17日，浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院蔡秀軍教授、史亮研究員團隊在《美國科學院院報》（PNAS）在線發表題為“Cytoskeleton remodeling mediated by circRNA-YBX1 phase separation suppresses the metastasis of liver cancer”的研究論文（DOI:10.1073/pnas.2220296120），揭示了一種由環狀RNA（circRNA）介導肝細胞肝癌（HCC）進展的精細調控機制，并為circRNA相關藥物的開發以及HCC的臨床治療提供了潛在靶點和理論基礎。

首先，研究人員通過高轉移性、低轉移性人HCC組織標本的circRNA芯片高通量測序，結合HCC相關circRNA公共數據庫，鑒定了一個新型抑癌核circRNA-circASH2，并確定其異常低表達與HCC的不良預后顯著相關。接著，研究人員利用多種HCC 轉移動物模型證實circASH2 可以顯著抑制腫瘤轉移，特別是HCC 早期肝內轉移。在體外實驗中，circASH2 可以干擾HCC 類器官在基質膠中的侵襲行為。研究人員意外地發現HCC 細胞骨架狀態受到circASH2 調控，同時腫瘤細胞黏附能力也發生改變。

研究人員融合高通量轉錄組/蛋白組等多組學技術分析，確定原肌球蛋白4（TPM4）是circASH2 下游的主要效應分子。circASH2作為一種核circRNA，一方面能夠靶向結合TPM4轉錄本的3'非翻譯區（主要）和編碼區，另一方面則通過結合核內YBX1的冷激結構域，招募hnRNPs、SRSFs等剪切復合體成分，從而完成TPM4轉錄本-circRNA-剪切復合體超大分子功能體的組裝，最終通過調控TPM4轉錄本的剪接過程以誘導其經無義介導的mRNA降解途徑發生降解。

劉柏強博士、沈皓博士研究生為論文第一作者。研究得到國家自然科學基金、浙江省重點研發項目等資助。