李曉明教授團隊揭示中央杏仁核環路在恐懼記憶中的不同作用及機制

2023 年9 月5 日，《生物精神病學》（Biological Psychiatry）在線刊登了浙江大學醫學院李曉明團隊的研究成果“Distinct circuits from central lateral amygdala to ventral part of bed nucleus of stria terminalis regulate different fear memory”(DOI:10.1016/j.biopsych.2023.08.022)。論文通過解析杏仁核投射的異質性闡明不同恐懼情緒背后的特異神經環路機制，完善恐懼情緒的產生及恐懼記憶形成的神經環路模型，闡明中央杏仁核對于不同外部刺激特異性響應特征的神經環路基礎，并進一步揭示了阿片系統在恐懼、焦慮情緒中的韌性調節機制，為恐懼相關精神疾病的治療提供了新的靶點。

研究人員發現中央杏仁核外側部表達不同標志物的蛋白激酶Cδ（PKCδ）陽性神經元和生長抑素（SST）陽性神經元都能對終紋床核腹側部神經元發出投射。研究人員從神經環路層面發現了不同來源的恐懼的編碼機制:利用光遺傳學和化學遺傳學手段發現在恐懼習得時長時程操縱PKCδ 陽性神經元的投射能夠特異性調控場景恐懼記憶，長時程操縱SST陽性神經元的投射能夠更多地調控線索恐懼記憶；進一步利用順向跨單腺相關病毒分別標記出特異性接受PKCδ陽性神經元與SST 陽性神經元支配的終紋床核神經元也有一致的行為學結果。中央杏仁核的神經元都是抑制性的，因此興奮終紋床核神經元的行為學結果與抑制中央杏仁核投射的結果應當一致。結果確是如此，兩種操縱均能降低恐懼記憶的表達；然而，抑制終紋床核神經元提高了恐懼記憶，興奮中央杏仁核投射卻降低了恐懼記憶，行為學結果是相反的。上述行為學結果表明，對于中央杏仁核環路的雙向調控均降低恐懼表達，提示這可能是一種韌性機制，能夠控制恐懼的過度表達。

研究人員進一步結合病毒示蹤技術和免疫熒光手段發現δ型阿片受體與κ 型阿片受體存在于中央杏仁核對終紋床核投射的神經末梢。長時程光刺激此投射會導致適應現象（即投射強度的降低），而利用阿片受體拮抗劑可以阻斷此現象。電生理學和行為學結果發現，阿片受體拮抗劑能夠阻斷長時程激活中央杏仁核外側部到終紋床核腹側投射所導致的恐懼記憶降低表型。以上結果提示，阿片受體在中央杏仁核外側部到終紋床核腹側投射過度激活情況下發揮了“剎車”作用，介導了恐懼韌性。

論文第一作者為朱毅博士和謝世澤、彭愛兵博士研究生。研究得到國家自然科學基金、國家腦科學計劃、浙江省自然科學基金的資助。