基于傾向性匹配對進展期胃癌病人根治性手術聯合腹腔熱灌注化療安全性的評估

馮立宗,陳永強,張志鵬,張堅

(1 青島大學附屬醫院平度院區胃腸外科,山東 青島 266700; 2 青島市第八人民醫院普外科; 3 青島市第八人民醫院肛腸外科)

腹膜轉移是晚期胃癌病人死亡的主要原因之一,超過50%的進展期胃癌病人在根治性手術后發生腹膜轉移,腹膜轉移程度越高,病人的生存期越短[1]。如何改善胃癌腹膜轉移病人的預后一直是困擾醫學界的難題,腹腔熱灌注化療(HIPEC)作為一種新興的治療手段,已證實對胃癌伴腹膜轉移具有一定的療效[2-3]。但HIPEC的安全性卻易被人忽視,因此,本研究探討進展期胃癌病人行根治性手術聯合HIPEC圍手術期的安全性,以期為進一步優化HIPCE的治療提供診療經驗。為降低混雜效應,本研究采用傾向性評分匹配(PSM)的方法來均衡組間協變量的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2018年1—12月于青島大學附屬醫院胃腸外科行根治性胃切除術的進展期胃癌病人的臨床資料。納入標準:①術前胃鏡、CT、血液學檢查、心電圖、心臟彩超、肺功能等檢測指標齊全;②術后病理檢查證實為胃癌;③術后病理分期為pT3/4NanyM0(AJCC第8版TNM分期系統);④無遠處轉移。排除標準:①臨床資料及隨訪資料不完整者;②合并心、腦、肺、腎等重要器官嚴重疾病者。根據上述標準,本研究共納入94例病人,其中53例病人單純行根治性手術(對照組),41例病人行根治性手術聯合HIPEC(觀察組)。本研究獲青島大學附屬醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

所有手術均由同一醫療團隊醫師完成,在全身麻醉下行腹腔鏡或開腹根治性胃切除術。觀察組根據2019版中國HIPEC技術臨床應用專家共識推薦行HIPEC治療1～3次。灌注設備為BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注治療系統,灌注溫度43 ℃,灌注液為4 L生理鹽水,灌注流量為400～600 mL/min,灌注時間為60 min。根據病人術后恢復情況確定是否行多次治療,行多次HIPEC時,治療間隔時間24 h[4-5]。灌注化療藥物為雷替曲塞4 mg[6]。

1.3 觀察指標

通過青島大學附屬醫院電子病歷系統收集病人以下數據。①一般臨床資料和手術相關指標:年齡、性別、體質量指數(BMI)、吸煙史、麻醉分級、手術方法、手術方式、手術時間、術中出血量、住院時間、術前清蛋白、術后病理分期。②術后第1天化驗指標:白細胞、血小板、尿素氮、肌酐、清蛋白。③術后并發癥:死亡、二次手術、吻合口瘺、胰瘺、 吻合口狹窄、腸梗阻、腹瀉、腹脹、腸穿孔、胃癱、腹腔感染、出血、發熱、呼吸系統并發癥、心腦血管相關并發癥、泌尿系統并發癥。術后并發癥登記管理標準參照《中國胃腸腫瘤外科術后并發癥診斷登記規范專家共識(2018版)》[7]。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 PSM前后兩組基線資料比較

PSM配對前,兩組病人BMI、吸煙史、手術方法以及術前清蛋白水平差異均具有統計學意義(t=2.358、2.374,χ2=4.794、14.120,P<0.05),兩組基線數據不一致。采用PSM方法,以BMI、吸煙史、手術方法、術前清蛋白為自變量進行1∶1配對,以平衡兩組間的基線數據。共66例病人配對成功,配對后兩組病人基線資料差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1、2。

表1 PSM前兩組病人基線資料比較

表2 PSM后兩組病人基線資料比較(n=33)

2.2 PSM后兩組手術相關及術后化驗指標的比較

PSM后,兩組病人手術時間、術中出血量、住院時間差異無統計學意義(P>0.05)。兩組病人術后化驗指標比較,血小板、尿素氮差異無顯著性(P>0.05),白細胞、肌酐、清蛋白水平差異具有統計學意義(t=2.557～3.842,P<0.05)。見表3。

表3 PSM后兩組病人手術相關指標及術后化驗指標的比較

2.3 PSM后兩組病人術后并發癥的比較

PSM后,66例病人中共有19例(28.8%)在圍手術期內發生不同程度的不良反應事件,其中觀察組9例(27.3%),對照組10例(30.3%)。PSM后觀察組病人術后并發癥發生率與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 PSM后兩組病人術后并發癥的比較(n=33,例(χ/%))

2.4 HIPEC治療次數與圍手術期不良事件的關系

本文接受1、2、3次HIPEC治療的病人分別為6、10、17例,發生并發癥者分別為2、1、6例,不同HIPEC治療次數病人圍手術期不良事件發生率差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

目前,我國胃癌腹膜轉移存在著發病率髙、早期診斷困難、預后差的嚴峻現狀[8]。HIPEC作為治療腹膜癌的有效輔助手段,很早就受到了國外學者的廣泛關注,近年來國內外陸續開展了大量HIPEC治療腹膜癌的臨床研究[9-10]。HIPEC通過將含化療藥物的灌注液加熱到合適的溫度,灌入病人腹腔內并持續一定的時間,從而殺死殘余的腫瘤細胞。但大量的熱灌注液進入腹腔會引起體溫及腹內壓升高,而且化療藥物本身的毒性作用均會對人體的呼吸、循環及代謝等產生一定影響[11-12]。本研究通過回顧性分析行根治性手術聯合HIPEC進展期胃癌病人的術后臨床指標、術后并發癥等不良事件發生情況,探討其圍手術期的安全性。

初期,胃癌腹膜轉移病人行根治性手術聯合HIPEC治療并發癥發生率高達50%,二次手術率達33.3%[13]。近年來,隨著HIPEC技術、理論和設備的不斷完善及圍手術期護理的進步,胃癌根治性手術聯合HIPEC的相關并發癥發生率和病死率逐漸下降,但腹腔熱灌注所帶來的并發癥仍然無法完全避免[14-15]。有研究顯示,HIPEC術后腎功能不全發生率較高,但所有病人均在不進行血液透析的情況下恢復正常,研究者認為HIPEC會引起體液丟失,導致腎灌注不足,術后適當補充液體有助于防止腎損害[16]。本研究結果顯示,觀察組病人術后血清肌酐水平高于對照組,差異具有統計學意義,但其數值尚在正常范圍內,未發現嚴重相關不良反應,提示HIPEC可能會加重部分病人腎功能負擔,但其影響有限。臨床醫師在治療過程中應注意病人術后腎功能變化,尤其是腎功能不全病人。本研究中觀察組病人術后清蛋白水平低于對照組,差異具有統計學意義,分析可能系大量熱灌注液反復沖刷腹腔、帶走大量清蛋白所致。國內外多項研究表明,術后發生低蛋白血癥病人,其手術相關并發癥發生率有所升高,考慮可能因為血漿清蛋白水平下降引起組織膠體滲透壓降低,導致組織水腫及漿膜腔積液,進而引起腸蠕動恢復時間延遲、愈合能力降低及吻合口瘺的發生等[17-18]。因此,對于行HIPEC病人,術后應積極補充人血清蛋白。本研究中觀察組病人術后白細胞水平低于對照組,差異具有統計學意義,但仍在正常范圍內,無1例發生嚴重的骨髓抑制反應,這與相關研究報道是一致的[19]。

JAFARI等[20]收集胃癌術后行HIPEC治療的694例病人并對其安全性進行評價,結果表明,吻合口瘺、腸粘連、腸梗阻等腸道相關并發癥與對照組差異無顯著性。一項來自法國的研究回顧性收集了1989年2月—2007年8月期間150例行根治性手術聯合HIPEC的胃癌病人,其術后死亡率和3～4級并發癥發生率分別為6.5%和27.8%[21]。本研究觀察組與對照組并發癥的總發生率分別為27.3%、30.3%,差異無統計學意義,術后出現發熱病人分別占9.1%、6.1%,其余并發癥如二次手術、吻合口瘺、腸梗阻、出血等不良事件的發生率均在可接受范圍內,無1例病人在圍手術期內死亡,提示進展期胃癌病人根治性手術聯合HIPEC并不會顯著增加術后并發癥發生率,是安全可行的。有研究表明,行多次HIPEC或許會增加骨髓抑制發生風險[22]。本文研究結果表明,在病人可耐受情況下,術后適當增加HIPEC次數并不會顯著增加HPIEC術后并發癥發生率。

綜上所述,進展期胃癌病人行根治性手術聯合HIPEC是安全可行的,并未顯著增加病人術后并發癥的發生率,但仍需關注病人術后腎功能及清蛋白水平變化。本研究存在的局限性為:此研究為單中心、非隨機對照研究,樣本量偏少;另外,回顧性研究往往存在偏倚,雖通過PSM均衡組間協變量的影響,降低混雜效應,但仍不免存在選擇偏倚及未知混雜偏倚。期待更多隨機對照研究的開展能夠為胃癌病人根治性手術聯合HIPEC提供更多的臨床證據支撐和理論指導。