慢性腎臟病合并肌少癥

聶 磊,鐘愛民

(1.南昌大學醫學院、江西省人民醫院腎臟內科; 2.南昌醫學院第一附屬醫院、江西省人民醫院腎臟內科,南昌 330006)

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是一種以腎臟排泄和內分泌功能逐漸喪失為特征的慢性代謝性疾病,在疾病進展過程中通常會合并肌量減少、肌力下降等。肌少癥(sarcopenia)是以骨骼肌質量、力量以及功能降低為主要特征的退行性綜合征,其會增加老年人的住院率及醫療費用,嚴重影響老年人的生活質量。在慢性腎臟病患者中,隨著腎功能的喪失,患有肌少癥的風險逐漸增加,并且在透析人群中比例較高[1]。成年血液透析患者的肌少癥患病率約為42%(年輕人為35%,老年人為50%),死亡風險增加2.60倍,住院次數增加1.43倍[1-5]。為提高醫護人員對肌少癥的認知,本文就近年對CKD合并肌少癥的研究進展作一綜述。

1 肌少癥的發病機制

肌肉內穩態在新的肌細胞形成、肥大和蛋白質丟失之間保持微妙的平衡。這種平衡由神經、內分泌和免疫系統協調,并受到營養和體力活動的影響,這些變量中的任何一個的變化都可能導致肌肉損失[1]。肌肉減少通常伴隨著胰島素抵抗和不充分調節的炎癥反應,從而導致重要的激活肌肉分解細胞因子(白細胞介素6和腫瘤壞死因子α)的釋放,導致骨骼肌減少和肌肉力量喪失[1-5]。50歲以后,人們往往會以每年1%～2%的速度失去肌肉。其原因主要是Ⅱ型肌肉纖維和運動神經元的進行性萎縮和丟失,以及其他變化,如纖維大小的變異性增加,細胞外空間擴大,間質基質內蛋白質聚集體沉積,脂肪和結締組織的滲透增加,這些變化都導致肌肉功能的下降[6]。

肌少癥的發生和發展可能涉及幾種機制,如營養不良、激素下降(生長激素和雄激素血清水平降低)、維生素D低、皮質醇水平升高繼發的蛋白分解、神經肌肉完整性改變、細胞自噬功能異常以及不同的條件,如腫瘤疾病、糖尿病、外周動脈疾病、肝硬化和慢性腎臟病[6-8]。肌肉萎縮癥解釋了為什么在使用基于血清肌酐水平(EGFR-Cr)估計腎小球濾過率方程來評估老年人的腎功能時,那些EGFR值最低和最高的患者與最高病死率相關[9]。雖然運動改變是肌少癥最令人擔憂的問題,但它也會損害其他重要的生理功能,如葡萄糖調節、激素分泌以及作為鉀和氨基酸主要儲存庫的肌肉組織[8]。

盡管CKD在普通人群中的總體患病率約為10%,但CKD隨著年齡的增長而增加,65歲以上人群中有三分之一以上受到影響[10]。腎功能受損是死亡率的重要危險因素,尤其是在老年人中。當腎小球濾過率(GFR)低于預期時,這一人群的死亡風險相對增加,例如,大于80歲的患者其GFR低于45 mL·min-1·1.72 m-2時[3,11-13]。此外,CKD的存在被發現與老年人的抑郁和認知能力下降顯著相關[10,12]。因為CKD是一種加速代謝老化的狀態,許多與老年人相關的疾病如晚期糖基化終產物積累、胰島素抵抗、慢性炎癥、氧化應激、血管鈣化和骨量減少[14-22]都證明了這一點。此外,吸煙、貧血、抑郁、心血管疾病、卒中、高血壓、高膽固醇血癥和糖尿病是一般人群中與認知障礙或身體殘疾相關的因素,也經常在CKD患者中發現[12]。

約14%的非透析CKD成人患者存在虛弱表型。CKD患者的虛弱表型的診斷可以作為總結這一人群中生理損傷累積負擔的有用的臨床工具,因為這種表型被證明與糖尿病和其他合并癥調整后需要透析或死亡的高風險相關[12,23]。肌少癥患病概率逐漸增加隨著CKD患者腎功能的喪失,這似乎主要是由于蛋白質周轉率改變和線粒體耗竭影響的Ⅱ型纖維萎縮[8]。因此,CKD相關的肌肉質量損失證明了低握力和慢步行速度在這一人群中的高流行率。這些發現表明,虛弱的表型改變了CKD的肌肉成分,表現為脂肪含量增加,蛋白質含量減少,從而取代了肌肉質量差[23]。正因為如此,低運動能力也是導致這一人群死亡的強大的獨立預測因素[8]。此外,慢性腎臟病患者通常存在的病理生理機制,如慢性炎癥、氧化應激增加、蛋白質能量浪費以及腎臟對體內蛋氨酸轉甲基化反應的調節改變,導致了這一組患者的虛弱[2,14,23-27]。

在所有年齡段的肌少癥患者中,女性比男性更普遍,血液透析比腹膜透析者更普遍,永久性血管通路(瘺管或移植物)比非永久性透析通路患者更普遍[28-30]。與普通人群相比,肥胖改善了透析患者的存活率(反向流行病學)。這可以解釋,因為其他風險因素的發生,如進行性消瘦和慢性炎癥,可能起到更相關的預后作用,并超過傳統風險因素的影響[2]。

低蛋白血癥與發病率和病死率密切相關。人血白蛋白是一種反應物,受到炎癥過程以及透析過程中氨基酸和/或蛋白質損失的影響[2]。此外,當營養攝入減少時,白蛋白水平得以保持,而脂肪和肌肉質量則會減少[2]。HUANG等[31]證明,身體成分的評估參數,如臂中肌圍(替代瘦體重)和三頭肌皮褶厚度(替代脂肪),與血液透析患者的全因死亡率相關。在三分之一的非臥床HD患者中觀察到步態緩慢,且有記錄表明,這些患者比那些步速(≥0.8 m·s-1)較快的患者更有可能住院(或遭受其他不良后果),即使在最近沒有跌倒的患者中也是如此。據推測,步態速度是健康的一個敏感標志,因為它可以反映與活動有關的多個器官系統的紊亂[32]。

與保守治療相比,透析似乎可以延長老年人的壽命,但在病情最重的患者中并非如此[33-34],而一些作者報告了開始透析治療的高齡CKD患者失去獨立性(虛弱表型)[34-35]。此外,有學者[33-34,36]指出,養老院老年CKD患者如果在腎臟替代治療期間沒有得到有效的康復,他們的透析效果很差。BURNS等[34]證明,FIT表型的高齡患者(80歲或以上)在開始透析后(前6個月)出現依賴,其中超過30%的患者變得虛弱,需要護理者支持或在療養院住院。然而,他們指出,如果在透析開始前后為脆弱的老年患者提供康復護理,這種下降是可逆的。傳統的慢性透析護理側重于透析量(Kt/V尿素)、治療貧血、水和電解質紊亂以及礦物質骨代謝改變。然而,發現和延緩功能衰退及預防殘疾的干預措施目前考慮得較少。以上證據提示,現代透析護理應該識別虛弱的透析患者,以便實施早期的反脆弱干預。這些干預措施可能會減緩患者的功能衰退,減少他們的住院需求和死亡風險[37-38]。

2 肌少癥的診斷

步行速度是診斷肌少癥的標準之一,因為它綜合了多個器官系統(心血管、呼吸、神經和肌肉骨骼系統)的已知和未知的干擾,其中許多因素和生存有關[1]。此外,行動不便會導致惡性循環,減少體力活動,導致身體虛弱,對生存產生直接負面影響[1]。由于步態速度大于1.0 m·s-1與更健康的衰老有關,而步態速度低于0.6 m·s-1與較差的臨床進化相關,約0.8 m·s-1的臨界值被作為預期壽命的預測指標[1]。對于肌少癥,其診斷依據是通過身體成像技術(計算機斷層掃描或磁共振成像)進行的肌肉質量評估,生物阻抗分析(肌肉質量指數),以及通過測量握力(手持測力儀)和臨床評分(臨床肌少癥分期)評估的肌肉力量[6]。

3 肌少癥的治療

肌少癥治療方式的選擇應基于對病理生理學的理解,以及非藥物和藥物方法的納入。非藥物性肌肉減少癥管理方法包括抗阻運動和適當的營養。盡管不進行運動的營養干預對肌少癥管理的效果尚不清楚,但攝入足夠的蛋白質、維生素D、抗氧化營養素和長鏈多不飽和脂肪酸[39]等已證明這些飲食模式的益處?？棺柽\動是主要的非藥物性肌少癥管理方法[40-41]。運動干預,尤其是那些基于阻力訓練的干預,可能在改善肌肉質量和力量以及身體表現方面發揮作用[42]?？棺柽\動是最有效和負擔得起的肌肉減少癥進展的預防方法,可改善整體健康的多個方面[43]。值得注意的是,可能需要至少3個月或更長時間才能獲得相關臨床參數的顯著改善[40]?？棺柽\動對肌肉的影響可能會因營養干預而增強[43]。富含亮氨酸的蛋白質補充劑或乳清蛋白可有效增加肌肉質量,并在較小程度上增加肌肉功能[44-45]。雖然補充維生素D可以增加肌肉力量但對肌肉質量沒有影響,但蛋白質和維生素D的組合除了可以增加肌肉質量外,還可以改善爬樓梯等功能[44,46-47]。目前,推薦的治療藥物,包括生長激素、合成代謝或雄激素類固醇、選擇性雄激素受體調節劑、蛋白質合成代謝劑、食欲興奮劑、肌肉生長抑制素抑制劑、活化Ⅱ受體藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和肌鈣蛋白激活劑,它們具有不同的功效。生長激素增加肌肉蛋白質合成并增加肌肉質量,但不會改善肌肉力量或功能[48]。合成代謝類固醇補充劑的效果因性別而異,男性體重和瘦體重增加,女性體重增加,主要是由于脂肪量增加[49]。在男性和女性中,睪酮補充劑都會增加肌肉力量[50]。Ghrelin和醋酸甲地孕酮,用作食欲興奮劑,可以增加體重和肌肉質量[51]?？棺柽\動和肌肉生長抑制素抑制劑可以降低肌肉生長抑制素的作用,這些抑制劑已被證明對肌肉質量有積極作用[52-55]。Bimagruma是一種針對激活素Ⅱ受體的單克隆抗體,可增加肌肉體積、瘦肌肉質量和功能狀態[47]。

4 結語

總之,CKD患者中評估營養狀態、肌肉質量、力量等是非常有必要的,以便早發現、早診斷肌少癥并予以干預措施改善預后,也可更多地了解這種綜合征在慢性腎臟病患者中的影響。