天皰瘡患者合并感染的特征及高危因素分析

鄭小蘋,周斐然,李仲華,楊清鑾,楊逸軒,邵凌云,阮巧玲

1. 溫州醫科大學附屬平陽醫院,浙江 溫州 325035; 2. 復旦大學附屬華山醫院,上海 200040; 3. 江蘇省太倉市第一人民醫院,江蘇 蘇州 215413

天皰瘡是一組自身免疫性水皰性疾病,以組織學棘層松解(細胞間黏附喪失)、黏膜和(或)皮膚水皰為特征,有4種主要類型:尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡、IgA天皰瘡和副腫瘤性天皰瘡。天皰瘡患者可能合并各種淺部和深部感染,這主要是由于患者皮膚屏障被破壞;此外,系統性應用糖皮質激素及免疫抑制劑治療也顯著增加了患者感染及死亡的風險[1-2]。既往回顧性病例對照研究顯示,天皰瘡患者合并感染的發生率為68%,其中細菌感染占52%,真菌感染占50%,皰疹病毒感染占19%,寄生蟲感染占1.5%[3]。金黃色葡萄球菌、真菌是天皰瘡患者合并感染中最常見的病原體[3-4],皮膚軟組織感染、肺部感染和尿路感染是天皰瘡患者中最常見的系統感染[4-5]。本研究回顧性分析了2017—2021年于復旦大學附屬華山醫院住院治療的142例天皰瘡患者,分析其合并感染的臨床特點及高危因素,為預防和控制感染提供參考。

1 材料和方法

1.1 研究對象

連續收集2017年1月—2021年12月于復旦大學附屬華山醫院住院治療的天皰瘡患者數據。天皰瘡患者須符合以下納入標準[6]:①經臨床、病理、直接或間接免疫熒光,以及抗橋粒芯糖蛋白 1、3抗體檢測確診;②臨床病例資料完整;③首次住院。排除標準:①合并其他類型自身免疫性疾病;②合并惡性腫瘤等其他免疫抑制因素。

1.2 研究方法

回顧性分析142例患者的臨床資料,包括性別、年齡、體質指數(body mass index,BMI)、診斷類型、是否使用糖皮質激素、3個月內糖皮質激素累計劑量、是否合并使用其他免疫抑制劑,以及是否有合并癥如糖尿病、低白蛋白血癥(血清白蛋白的質量濃度<35 g/L)等;將3個月內糖皮質激素累計劑量換算為甲潑尼龍使用劑量。對于合并感染的患者,分析感染部位及主要病原體。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 天皰瘡患者合并感染特征

142例天皰瘡患者中,男性74例,女性68例;平均年齡55.89(20～88)歲,其中>60歲者占40.1%;平均BMI為(23.32±3.24)kg/m2。尋常型天皰瘡63例,落葉型天皰瘡29例,副腫瘤型天皰瘡2例,紅斑型天皰瘡1例,未分型天皰瘡47例。合并糖尿病者占19.7%(28例),合并低白蛋白血癥者占16.2%(23例)。治療過程中使用全身糖皮質激素者占65.5%(93例),合并使用其他免疫抑制劑(包括嗎替麥考酚酯、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、環孢素、雷公藤、利妥昔單抗)者占14.1%(20例)。74例患者合并感染,占52.1%。

2.2 天皰瘡患者合并感染的影響因素分析

根據是否合并感染,將天皰瘡患者分為感染組和未感染組。單因素分析(見表1)發現,感染組合并低白蛋白血癥者占27.0%(P<0.001),使用全身糖皮質激素者占83.8%(P<0.001),顯著高于未感染組,且感染組患者3個月內糖皮質激素累計劑量顯著高于未感染組(P=0.001)。兩組患者在性別、年齡、BMI、天皰瘡類型、是否合并糖尿病、是否合并使用其他免疫抑制劑方面無顯著差異。多因素分析(見表2)發現,合并低白蛋白血癥(OR=7.96,95%CI為[1.95,32.41]和使用全身糖皮質激素(OR=6.47,95%CI為[2.73,15.33])是天皰瘡患者合并感染的獨立危險因素。

表1 天皰瘡患者合并感染的危險因素(單因素分析) [n(%)]

表2 天皰瘡患者合并感染的危險因素(多因素logistic回歸分析)

2.3 天皰瘡患者合并感染的易感部位及主要病原體分析

74例發生合并感染的天皰瘡患者中,單系統感染50例(67.6%),多系統感染24例(32.4%)。單系統感染中,皮膚創面感染31例(62.0%),肺部感染16例(32.0%),尿路、中耳、膽囊感染各1例(2.0%)。多系統感染中, 皮膚創面感染16例(66.7%),肺部感染16例(66.7%),血流感染6例(25.0%),中樞神經系統感染5例(20.8%)。結果顯示,天皰瘡患者無論合并單系統感染還是多系統感染,易感部位均以皮膚創面及肺部為主。74例合并感染者中,創面感染47例,共培養出64株病原菌,以革蘭氏陽性菌(57.8%)為主,前3位病原體為金黃色葡萄球菌(17例,26.6%)、銅綠假單胞菌(7例,10.9%)、凝固酶陰性葡萄球菌(6例,9.4%),具體數據如表3所示。非單純創面感染中,肺部感染32例居首位,其中單純細菌感染8例,單純真菌感染10例,細菌、真菌混合感染14例。因肺部的細菌病原體多不明確,此次暫不統計。24例肺部真菌感染者中,以隱球菌感染為主(10例,41.7%),其次是肺曲霉(5例,20.8%)和肺孢子菌(4例,16.7%)感染。

表3 引起創面感染的病原體

2.4 天皰瘡患者合并感染的預后分析

74例發生合并感染的天皰瘡患者中,69例好轉,5例死亡(6.8%)。其中好轉病例的平均年齡為54.32歲,死亡病例的平均年齡為73.40歲,死亡病例的年齡顯著大于好轉病例(P<0.001)。單因素分析發現,合并低白蛋白血癥者的死亡率(25.0%)顯著高于未合并低白蛋白血癥者(0)(P=0.001),而天皰瘡分型、是否合并糖尿病、是否使用全身糖皮質激素、是否合并使用其他免疫抑制劑對死亡率無顯著影響(見表4)。本研究中,多因素分析未獲得有統計學意義的預后影響因素。69例好轉病例中,44例存在皮膚創面感染,26例存在肺部感染,4例存在血流感染,3例存在中樞神經系統感染。5例死亡病例均發生肺部感染,其中3例合并血流感染,2例合并中樞神經系統感染,無皮膚創面感染病例。5例死亡病例均發生真菌感染,其中1例為單純真菌感染,4例為細菌、真菌混合感染。

表4 天皰瘡患者合并感染的預后影響因素(單因素分析)[n(%)]

3 討論

天皰瘡患者容易合并感染,原因有多種[7-9]:抗橋粒芯糖蛋白自身抗體損傷表皮棘層細胞形成皮損,皮損易破潰形成糜爛,導致皮膚屏障被破壞;長期系統應用糖皮質激素、免疫抑制劑等使患者免疫力降低。此外,天皰瘡作為一種自身免疫性疾病,也可導致患者免疫系統功能紊亂,免疫防御功能減弱。本研究顯示,天皰瘡患者中合并感染的發生率較高,達52.1%,與既往研究顯示的68%相近[3]。

本研究中低白蛋白血癥和使用較高劑量的糖皮質激素是天皰瘡患者合并感染的獨立危險因素。低白蛋白血癥可能是天皰瘡病情嚴重程度的指標之一,與創面大量滲出相關,可導致機體內環境平衡失調。另一方面,白蛋白在免疫調節方面發揮著重要作用,可與多種炎癥介質相互作用,促進中性粒細胞脫顆粒,增強吞噬作用。因此,低白蛋白血癥削弱了機體免疫系統作用,增加了機體的感染風險[10]。在天皰瘡治療中,有效控制病情,關注白蛋白水平的變化,囑患者優質蛋白飲食,必要時行輸注白蛋白支持治療很重要。自糖皮質激素用于天皰瘡治療后,患者的死亡率明顯下降,由75%降至30%[11]。但長期應用糖皮質激素會導致多種不良反應,且不良反應的發生與激素劑量有關[12-13]。本研究顯示,使用全身糖皮質激素是天皰瘡患者合并感染的獨立危險因素,尤其與患者過去3個月內的糖皮質激素累計劑量顯著相關,而合并使用其他免疫抑制劑不是合并感染的危險因素。既往多項研究顯示,合并使用其他免疫抑制劑如利妥昔單抗未顯著增加天皰瘡患者的合并感染風險[14-15]。結果提示,在能有效控制天皰瘡病情的前提下,可通過適當減少糖皮質激素用量或縮短糖皮質激素療程,增加使用其他免疫抑制劑,來降低合并感染發生的風險。本研究未顯示易發生合并感染的天皰瘡類型, 但由于未分型天皰瘡的病例數較多,相關結論仍須進一步確認。

對于天皰瘡合并感染,了解其病原學的分布可為經驗性治療提供一定的指導。本研究發現,天皰瘡患者最常見的合并感染是創面細菌感染,可能的原因包括表皮剝脫致皮膚屏障受損使細菌更易侵入創面、大量體液滲出為細菌在創面的定植和增殖提供了條件等。最常見的病原菌為革蘭陽性菌中的金黃色葡萄球菌,與大多數文獻報道的一致[16-17],其次為銅綠假單胞菌,這可為創面感染的經驗性抗生素用藥提供參考。系統感染中最常見的是肺部感染,與一項回顧性天皰瘡病例對照研究顯示最常見的系統感染為呼吸道感染相一致[18]。肺部感染的病原體以細菌、真菌為主,本研究32例肺部感染者中有24例為真菌感染,其中隱球菌感染占41.7%。需要注意的是,5例死亡病例均存在肺部感染與真菌感染。因此,臨床醫師對于具有感染高危因素且高度懷疑感染的患者,應警惕肺部感染,尤其是肺部真菌感染。對合并肺部感染的患者進行隱球菌篩查亦非常重要。臨床醫師應結合患者原發病病情及病原菌的耐藥性特點,針對性地合理選用抗菌藥物,從而提高抗感染治療效果,改善患者預后,避免抗菌藥物的濫用及耐藥菌惡性循環,同時要做好耐藥菌監測及醫院感染預防與控制工作,避免多重耐藥菌的傳播[19]。