結直腸癌肝轉移局部治療的應用研究

商志遠，易青群

1 廣西科技大學第一附屬醫院普外一科 廣西柳州 545000

2 柳州市柳鐵中心醫院胃肛腸外科 廣西柳州 545007

結直腸癌（colorectal cancer，CRC） 的發病率、死亡率在全球范圍內呈逐漸上升的趨勢，在我國的惡性腫瘤譜中亦均位居前列[1]。肝臟是結直腸癌的常見轉移部位，結直腸癌肝轉移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）是導致結直腸癌患者死亡的主要原因，也是結直腸癌臨床治療的重點和難點[2]。手術切除是CRLM 患者的優選治療方法，對于確診時不可切除的CRLM 患者，采用轉化治療后有機會實現手術切除或達到無疾病證據（no evidence of disease，NED）狀態，有助于改善患者生存預后[2-4]?？偟膩碚f，近年來臨床診治理念的更新與外科技術的發展使得CRLM 患者的生存預后得以改善[5]。本文結合文獻資料，圍繞CRLM 局部治療的應用研究進行綜述。

1 外科手術

目前治療CRLM的最佳方法是外科手術完全切除肝轉移灶[2]。初診時評估肝轉移灶可達到根治性切除條件的患者，或者初始不可切除但經過轉化治療后評估可切除肝轉移灶的患者，均建議適時接受手術治療[2,4]。

1.1 一期同步切除

一期同步切除是指同步手術切除結直腸癌原發灶及肝轉移灶?！吨袊Y直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南（V2023）》指出，對于肝轉移灶小、多位于周邊或局限于半肝時，肝切除量低于60%，且肝門部淋巴結、腹腔或其他遠處轉移均可手術切除的患者建議一期同步切除[2]。關于同時性結直腸癌肝轉移患者的手術治療，傳統方案更傾向于分階段手術切除[6]。Slesser等[6]納入24個非隨機研究共計3 159例同時性結直腸癌肝轉移患者，其中1 381例患者進行同步切除、1 778例接受分階段切除，結果顯示同步切除的治療方式有效縮短了患者的住院時間，但是兩者在手術時間、術中出血量、術后并發癥、總生存期及無病生存期等方面均相近。腹腔鏡手術相比開放手術具有手術創傷小、患者術后恢復快等優點，且有研究指出，隨著腹腔鏡手術技術及肝轉移灶與原發灶切除方式的改進，同期手術的安全性和有效性也有了大幅度提高[7]。Ferretti 等[8]開展了國際多中心數據分析，納入142例手術患者作為研究對象，從術中參數、手術安全性、病理指標、術后恢復情況及預后等方面進行手術治療效果評價，研究結果顯示在手術經驗豐富的診療中心施行的腹腔鏡同步切除手術對于同時性結直腸癌肝轉移患者而言是安全有效的，且患者的腫瘤學預后較為理想。

1.2 二期分階段切除

二期分階段切除指先切除結直腸癌原發灶，再分階段切除肝轉移灶，常用于術前評估不能滿足一期同步切除條件的CRLM 患者。關于二期切除的時機選擇，《中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南（V2023）》指出時機為結直腸癌根治術后4～6 周，若在肝轉移灶手術前進行系統性治療，則肝轉移灶的切除可延至原發灶切除后的3 個月內進行[2]。張寧等[9]回顧性分析了78例CRLM患者的臨床資料，以探討開放手術與腹腔鏡手術治療CRLM 患者的療效（患者入組時已完成原發灶切除術），研究結果顯示腹腔鏡手術的治療效果更好。對于CRLM 患者，需要考慮到分階段切除的等待期間可能出現肝轉移灶進展的情況，目前也有優先切除肝轉移灶、再切除結直腸癌原發灶的“肝優先模式”。de Jong等[10]回顧性分析了2005—2015年來自單中心的70例患者的診療數據，以探討“肝優先模式”對于同時性結直腸癌肝轉移患者的治療效果，研究結果顯示該治療模式的術后并發癥發生率與死亡率均在可接受范圍內。Wang等[11]納入18例同時性結直腸癌肝轉移患者進行分析，研究結果顯示“肝優先模式”的治療有效性及安全性均良好，患者的術后并發癥發生率及死亡率均與傳統治療模式相近，研究者認為“肝優先模式”可為肝轉移癌負荷較重的患者提供獲得治愈的機會?！案蝺炏饶Ｊ健睘镃RLM 的手術治療模式提供了新的選擇，但是如何篩選適用的患者仍然需要進一步探討[10-11]，治療效果也有待進一步證實。

1.3 復發后再切除

手術切除肝轉移灶后仍有60%的患者在術后2年內復發[12-14]；對于評估后認為可切除的肝轉移灶復發病灶，在經MDT討論后可再次選擇手術切除治療[2]。目前已有文獻報道了重復肝切除術的治療效果。一項納入709例接受肝切除術的CRLM患者的研究比較了接受單次肝切除術（n=649）和重復肝切除術（n=60）的短期療效和腫瘤學結果，該研究表明接受重復肝切除術的患者的手術時間、估計出血量、住院時間、并發癥發生率、死亡率均與單次肝切除術患者相近，且兩者的總生存率、無病生存率均相近，該研究提示重復肝切除術是安全可行的[15]。但是，有學者認為，對于復發病灶位置不理想及術后殘肝體積不足的患者，進行再次手術切除的效果仍有待探究[12,14.16]。

2 介入治療

2.1 肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）

HAIC 可用于CRLM 的新輔助治療與術后輔助治療。HAIC直接在肝動脈內灌注化療藥物，削弱了肝臟“首過效應”對化療藥物治療效果的影響，可以增強藥物的抗腫瘤效應并降低藥物的全身毒性[17]。盧欣等[18]收集HAIC 治療CRLM 的相關文獻資料進行綜述得出的研究結論認為，與系統化療相比，HAIC聯合系統化療可以使CRLM 患者有機會獲得更高的總生存率與更長的無病生存期，患者的預后得以改善。此外，有研究者認為，HAIC可以作為初始不可切除或不宜接受消融治療的CRLM 患者的一種有效的治療選擇[17]。

2.2 經動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）

TACE通過肝動脈內灌注化療并栓塞病灶供血動脈而導致腫瘤組織局部缺血壞死，該治療方法引起的化療并發癥發生率和不良反應發生率均較低。在傳統TACE基礎上發展而來的載藥微球—經動脈化療栓塞術（drug-eluting beads-based transarterial chemoembolization，DEB-TACE）則是將藥物洗脫微球加載抗腫瘤藥物后栓塞肝轉移灶的供血動脈，如此可以在栓塞腫瘤供血動脈的同時緩慢釋放抗腫瘤藥物。李臻等[19]納入了48 例消化道腫瘤肝轉移患者（含結直腸癌肝轉移33 例），以對比分析傳統TACE與DEB-TACE 的治療效果，研究結果顯示這兩種治療方式的疾病客觀緩解率、疾病控制率均相近；其中，DEB-TACE 治療后1 個月、3 個月、6 個月的疾病客觀緩解率分別是80%、52%、27%，疾病控制率分別是84%、64%、41%。

2.3 選擇性內放射治療（slective internal radiotherapy，SIRT）

SIRT 根據結直腸癌肝轉移灶供血動脈的特點，聯合采用介入治療與放射治療的方式進行干預，主要操作方式為將微導管超選擇置入腫瘤供血動脈，注入經放射性標記的微球進行栓塞，同時實現選擇性局部放射治療[20]；與外科手術切除及消融治療相比，SIRT 不受肝轉移灶的數目、位置的限制，且適用于合并門靜脈癌栓的情況，故具有一定的治療優勢，但是需要注意觀察微球在肝內的分布情況及其產生的實際效用，以避免發生嚴重并發癥[20]。柴斌等[20]認為，該治療方式對肝臟病灶的控制效果良好，總體的治療安全性良好，但是未能給患者帶來確切的延長總生存期的治療獲益。關于該方案的治療效果與如何篩選患者的問題還需要繼續探究。

3 消融治療

3.1 射頻消融

射頻消融在超聲、CT 等影像設備引導下將多針電極直接置入肝轉移灶內，通過熱毀損技術有效破壞肝轉移灶的腫瘤細胞，操作方便且安全性高，但應注意避免消融不徹底、針道轉移、感染和肝外熱損傷等問題[2]，目前該治療方法可作為不適宜手術切除、全身化療無效或手術后復發的治療選擇?！吨袊Y直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南（V2023）》建議臨床應用時選擇消融的肝轉移灶最大徑小于3 cm，且單次消融不超過5個[2]。van de Geest等[21]采用傾向性評分匹配分析的方法進行數據分析，以探討射頻消融（n=36）與外科手術（n=36）治療CRLM 患者的療效，研究結果顯示兩種治療方式的術后并發癥發生率及復發率均相近，且兩者的5年無病生存率、5年總生存率均相近，研究者認為當手術切除為次優治療方案時，射頻消融可以作為替代選擇。周飛等[22]基于281例患者（共477個肝內轉移灶）的臨床資料分析射頻消融治療CRLM的療效及其影響因素，結果顯示68個（14.3%）腫瘤殘余，多因素分析結果提示足夠的消融邊緣、較低的腫瘤負荷有利于治療后的腫瘤控制和患者的長期生存，同時認為存在肝外轉移是總生存預后不良的危險因素。

3.2 微波消融

微波消融同樣屬于熱毀損技術，該治療方式利用電磁能量來創建一個加熱的橢圓球區，可在較短的時間內在腫瘤內部產生較高的溫度和更大的消融帶，從使腫瘤細胞的壞死更徹底[2]，可用于較大腫瘤的治療。張雪婷等[23]納入13篇文獻共計1 470例患者開展Meta 分析以探討微波消融與手術治療CRLM 的臨床療效，數據分析結果顯示兩者的療效相近，而且微波消融治療可縮短住院時間、減少治療費用、減少嚴重并發癥，研究者指出該Meta 分析的原始文獻大多為樣本量較小的單中心回顧性研究，故認為微波消融治療CRLM 的療效還需要更大樣本量的前瞻性研究加以證實。

3.3 冷凍消融

冷凍消融可以直接破壞腫瘤細胞，而且該治療方式引發的腫瘤細胞低溫損傷可以釋放腫瘤抗原，觸發腫瘤相關的免疫反應，但治療效果相對有限，有較高的局部復發率和并發癥發生率[24]，這也限制了該技術在臨床中的應用[2]。Seifert 等[25]研究結果提示，將冷凍消融用于CRLM 的治療需要考慮患者肝轉移灶的數目及最大徑的問題，建議在探討該治療方法的臨床療效的研究中根據這兩個指標進行分層分析，而且該研究結果提示治療過程中的輸血干預與患者預后不良存在關聯。許立國等[26]納入68 例CRLM 患者作為研究對象，對比分析CT 引導下氬氦刀冷凍消融術與CT引導下氬氦刀冷凍消融術聯合樹突狀細胞—細胞因子誘導的殺傷細胞（dendritic cell-cytokine-induced killer，DC-CIK）免疫治療技術的療效，研究結果顯示聯合組的疾病緩解率更高，患者的免疫功能及生活質量更好，也為抗腫瘤治療提供了新的思路。

3.4 納米刀

納米刀基于細胞膜不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）的原理發揮作用，電極針介導高壓直流脈沖電流作用于腫瘤組織，使細胞膜通透性增大，細胞內環境紊亂及其引發的細胞信號轉導通路變化導致腫瘤細胞死亡，具有手術時間短、定位準確、沒有“熱沉效應”、消融區域再生修復快等優點[27]，屬于非熱消融治療。高壓脈沖可能誘發動作電位而導致肌肉劇烈收縮，故需要在全身麻醉、肌肉松弛條件下進行，除此之外，高壓脈沖也可能誘發心律失常，在施行治療之前需要嚴格慎重篩選患者[27]。Hosein等[28]對納米刀治療CRLM的臨床療效進行回顧性分析，納入的研究對象存在接受熱消融治療的絕對禁忌證或相對禁忌證，28例患者接受經皮納米刀治療的效果提示該治療方式安全可行。關于該治療方式的有效性及安全性還需要更多的臨床實踐證據加以證實。

4 放射治療

《中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南（V2020）》不推薦采用常規放射治療技術（30 Gy）治療CRLM，因為沒有依據表明其能延長生存期[4]?！吨袊Y直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南（V2023）》指出，立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是一種精確的外放射治療技術，采用單次高劑量（5～30 Gy）大分割（1～5次）照射，以取得類似外科手術的效果，安全性較高，但仍應避免危及胃腸、脊髓等器官組織的高劑量照射[2]。王宗燁等[29]的研究納入28例結直腸癌術后或結直腸癌手術治療+術后輔助化療后出現肝轉移（含肝轉移灶切除術后再發）的患者進行分析，以評價SBRT 的療效，中位隨訪15.1 個月（3～30 個月），經SBRT 的局部控制率為79.2%，1 年、2 年的總生存率分別為82.7%、48.6%，研究者認為SBRT可以作為特定的CRLM患者，特別是不能手術的CRLM患者的局部治療手段。

5 小結

CRLM 的治療是業內關注的重點問題。近年來，隨著診療理念的革新、診療技術的發展及相關診療指南內容的更新，臨床醫師開展診療工作有了更多的參考?？偟膩碚f，外科手術完全切除肝轉移灶是治療CRLM 的優選方法，關于介入治療、消融治療、放射治療等治療方式的研究不斷深入及外科手術治療模式的進一步探討也為CRLM 患者提供了更多的治療選擇。相信隨著治療方式及其治療模式的不斷優化，規范化、個體化的局部治療方案可為改善CRLM患者的生存預后提供更多助力。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關的利益沖突。