無機金屬異質結半導體在腫瘤治療中的應用研究

賀宗炎，繆煜清，李鈺皓

（上海理工大學 材料與化學學院,上海 200093）

隨著社會的發展，誘導癌癥產生的因素越來越多，因此癌癥的發病率逐年增長，這不僅給患者帶來身心的痛苦，也給社會帶來了巨大的負擔[1-2]。目前臨床上治療癌癥的主要方法有手術、化療、放療等，雖然這些方法都能在一定程度上延緩腫瘤生長并緩解患者的痛苦，但均有一定的局限性[3-4]。長時間的化療會導致腫瘤細胞產生耐藥性，從而降低治療效果，同時化療的無差別攻擊會對正常組織帶來嚴重的毒副作用[5]。放療中使用的放射線在殺滅病理性細胞時必須穿過鄰近的正常組織。在放療治療的同時，正常組織也受到放射性的影響產生副作用[6]。近年來，隨著催化領域的發展，研究發現通過光催化或聲催化產生的活性氧可以作為治療腫瘤的理想手段。催化過程中產生的活性氧（活性氮）物種如超氧陰離子（·O2-）、單線態氧（1O2）、羥基自由基（·OH）、烷基自由基（R·）、過氧化物和氮氧化物等[7-9]，會促使體內的活性氧水平失衡，從而引起腫瘤細胞的氧化應激，誘導DNA 損傷加速細胞凋亡[10-12]。目前已經開發出多種基于活性氧的治療模式，其中光催化產生活性氧的治療模式被稱為光動力治療，聲催化產生活性氧的治療模式被稱為聲動力治療。

半導體材料作為催化領域的核心，其催化性能直接影響治療療效。傳統的半導體材料在被光或聲激發后發生電荷轉移，電子從價帶（valence band，VB）躍遷至導帶（conduction band，CB）并在原來位置留下空位，這些游離的電子和空穴進一步與水或氧氣接觸并發生反應，從而產生活性氧。在催化過程中，一方面，半導體的禁帶寬度和VB 與CB 位置直接影響材料在光或聲激發下的電荷分離速度和載流子復合速度，這是決定材料催化活性的關鍵參數；另一方面，活性氧的產生不僅需要電荷轉移，還需要達到產生相應活性物種的氧化還原電位，比如在標準氫電極下，產生·O2-和·OH 所需要的氧化還原電位分別是-0.33 eV 和+1.99 eV。目前常見的半導體材料能帶結構如圖1 所示。相對于單純的半導體材料，其帶隙普遍較寬，不容易被激發，或分離的載流子在同一材料中很容易重新復合，極大的限制催化活性。

圖1 常見半導體的能帶結構Fig.1 Band structure of common semiconductors

為了優化半導體材料的催化性能，研究者開發出各種結構的半導體材料（包括元素摻雜型和異質結型等）。元素摻雜型半導體通過不同元素摻雜來降低帶隙，從而加速載流子分離；異質結型是將其它材料與半導體材料復合，使得被激發的電子從一個材料轉移到另一個材料上，從而大大降低載流子的復合能力，相比于元素摻雜具有更好的催化活性?；趶秃喜牧系男再|和異質結的催化機制，目前構建的異質結可分為4 種類型。通過形成異質結來提升腫瘤治療效果的方法成為近年來的研究熱點之一。異質結的構建在改善催化性能的同時能夠賦予材料不同功能，在生物醫學領域具有很大的發展潛力。本文綜述了近年來開發的多種異質結結構，并詳細分析不同結構的催化機制，分別介紹這些材料在生物醫學中的光催化和聲催化腫瘤治療領域的具體應用，希望能夠為生物醫用催化納米材料的發展提供新思路。

1 異質結

1.1 傳統異質結

傳統異質結由兩個能帶不同半導體復合而成，一種是一個半導體材料的帶隙被另一個半導體材料完全包裹（見圖2a），另一種是兩種半導體存在部分交錯的能帶（見圖2b）。當它們被激發時電子從VB 轉移到CB，由于兩種半導體能帶不同，其電子轉移存在兩種方式，但都是從高能量到低能量，處于較高能量CB 的電子會向能量較低的CB 轉移；空穴也會從能量高的材料向能量低的材料遷移，導致電子和空穴在氧化還原電位低的半導體上積累并與氧氣和水發生催化反應產生活性氧。雖然這種轉移方式可以促進電子和空穴的分離，但是轉移后的材料氧化還原電位顯著下降，而活性氧的產生需要達到相應的氧化還原電位[13]。因此，如果降低之后的電位不足以達到產活性氧的條件，該異質結通過催化反應產生活性氧的能力將被限制。目前已有多篇文獻報道傳統異質結納米材料的研究，例如Xu 等[14]為了改善TiO2的聲催化效果，將TiO2和Fe3O4復合構建傳統異質結，在增強聲催化產生活性氧的同時結合鐵離子的化學動力學特性進行腫瘤治療。這種傳統異質結除了在生物醫學領域中增強治療療效外，還被廣泛應用于環境保護等領域。例如Liu 等[15]設計并合成的BiFeO3與TiO2異質結，Volnistem 等[16]構筑的BiFeO3與Fe3O4異質結等均展現出比非異質結半導體材料更好的光催化污染物降解性能。

圖2 不同異質結半導體的構成方式Fig.2 Schematic diagram of the construction of different heterojunction semiconductors

1.2 金屬異質結

金屬異質結（見圖2c），通過金屬與半導體結合可以降低材料的禁帶寬度，電子更容易被激發從VB 躍遷至導帶CB。金屬作為一種導體，可以快速轉移電子，延緩載流子的復合速度。同時一些貴金屬的表面等離子體共振效果會增強材料對光的吸收，有利于電荷分離增強催化活性。金屬在與半導體復合形成異質結后，會減小復合材料的帶隙，使得材料更容易被激發。金屬作為一種導體，一方面會加速電子的轉移，使被激發的電子迅速轉移到金屬材料表面進行催化反應，從而抑制電子和空穴的復合，增強催化活性；另一方面，一些貴金屬（如金、銀、鉑等）可以引起等離子體共振效應，在光或聲的刺激下發生熱電子注入并加速電荷分離，從而達到更好的催化效果。目前通過與貴金屬形成異質結的方法已經被證明生成的金屬異質結在等離子體共振效應和異質結結構的共同作用下獲得了更高效的催化效果[17]，如Niu 等[18]設計的Pt/BiFeO3異質結，Ouyang 等[19]設計的Au/黑磷納米異質結，Bera等[20]設計的Au/BiFeO3異質結，Chang 等[21]設計的NdVO4/Au 異質結以及Tian 等[22]設計的Ag/MnO2異質結等，這些異質結無論是在污染物降解還是生物領域都表現出增強的催化活性。

1.3 Z 型異質結

Z 型異質結（見圖2d），將能帶部分重合的兩種半導體材料復合，在費米能級差的作用下使電子發生轉移，保留了最強的氧化還原電位，增強了材料的催化活性。因其合成方法簡單、催化效率高是當前研究的熱點。由于兩個材料的費米能級不同，在費米能級差的作用下異質結中形成肖特基勢壘，推動電子的流動。被激發的電子從一個材料的CB 轉移到另一個材料的VB，導致兩個材料自身的電子和空穴不能直接復合，大大延長載流子壽命。因此，在保證電子和空穴快速分離的基礎上，保留了最強的氧化還原電位，增強了材料的催化能力，這對活性氧生成是有利的。目前已有多種Z 型異質結納米材料被報道，如Song 等[23]將鉍納米片和鋅原卟啉復合形成Z 型異質結聲敏劑，Liu 等[24]設計合成BiOBr/BiFeO3的Z 型異質結，Jiang 等[25]構筑的基于BiFeO3/ZnFe2O4的Z 型異質結等。Zhang 等[26]對Z 型電子轉移方式進行了詳細的研究與討論，為構建Z 型異質結用于光/聲催化產生活性氧進行腫瘤治療的臨床應用奠定了基礎。

1.4 多元異質結

多元異質結（見圖2e），由兩種以上的材料復合而成，其內部的電子能在多個材料中發生轉移。相比于二元異質結，多元異質結在結構上更復雜，同時催化性能也會有不同程度的改善。當這種異質結在光或聲的作用下，被激發的電子會在多個材料中轉移，大大提高了載流子的壽命，促進了材料的催化活性。由于多元異質結結構上的特殊性，內部電子轉移的具體機制在不同的材料中都不相同，比如Harikumar 等[27]設計的基于CoNiO2/BiFeO3/NiS 的三元異質結，其光生電子在三種材料中通過傳統的電子轉移和Z 型電子轉移來提升材料的催化活性，Ali 等[28]構建了由BiFeO3/g-C3N4/WO3組成的多元異質結，通過引入雙Z 型電子轉移方式增強催化效果。因此想要徹底了解不同多元異質結中的催化增強機制，需要結合具體的材料進行分析。

2 生物應用

2.1 光催化治療

隨著對半導體光催化領域的不斷研究，發現半導體材料在光刺激下會通過電荷分離來激活材料的光催化活性，從而產生大量活性氧，誘導細胞死亡。但是，單純的半導體材料由于電荷分離速率有限，并且電子和空穴容易快速復合，嚴重限制活性氧產率，阻礙其在腫瘤治療領域的發展。通過形成異質結來改善治療效果就顯得非常重要。在光激活響應材料中要求異質結材料對光有較好的吸收能力，尤其是在近紅外區對光的吸收有利于增加組織穿透深度并實現深層腫瘤的光催化治療。眾多材料中，目前對光吸收較好的一些無機金屬材料如金、鉑、硫化銅、硒化銅、單質鉍、硫化鉍、硒化鉍、碲化鉍等納米材料可輔助對光吸收性能較差的半導體材料提升光吸收能力與載流子分離能力。在生物醫學領域中，如果在設計異質結時選擇具有功能性的半導體材料，可達到多模式協同治療的效果，如光熱和光動力協同治療、化學動力學和光動力協同治療等，通過多模式治療互補提升治療療效。

金納米粒子已經被證實具有良好的光熱性能，同時可以通過等離子體共振與半導體材料形成異質結來改善光催化活性，Wang 等[29]將金引入CeVO4表面，構建一種貴金屬異質結納米晶體（CeVO4/Au），用于光熱/光聲雙模態成像引導的光動力和光熱治療（見圖3a）。研究表明金的引入有利于增強材料對光的吸收，相比于單純的CeVO4，CeVO4/Au 異質結的光熱和光動力效果都得到了明顯提升，在小鼠腫瘤治療中表現出較好的腫瘤治療療效。此外，Yang等[30]也通過構建BiOCl/Bi2S3異質結實現腫瘤靶向型光動力和光熱協同治療。除了將光熱和光動力結合，Yang 等[31]將光動力治療和免疫療法結合，構建了一種聚乙烯吡咯烷酮修飾的BiFeO3/Bi2WO6異質結來重塑具有免疫抑制功能的腫瘤微環境（見圖3b）。在異質結的作用下，復合材料可以通過光催化產生活性氧，同時光生空穴可以催化過氧化氫分解產生氧氣緩解腫瘤乏氧，不僅可以為光動力治療增敏還可以增強放療效果，因此在光和X 射線的共同作用下，該納米材料可以有效地激活并募集細胞毒性T 淋巴細胞浸潤到腫瘤組織中，促進腫瘤相關巨噬細胞極化，顯著地將免疫抑制的腫瘤微環境逆轉為免疫激活的腫瘤微環境增強腫瘤治療療效，為腫瘤治療提供一種新的方式。除此之外，Kang 等[32]通過構建SrTiO3/Cu2Se 異質結還實現了基于光—熱—電—化學能轉換的腫瘤熱電治療，也為腫瘤治療提供了新的思路。

圖3 光催化異質結納米材料的合成及其生物應用示意圖Fig.3 Schematic diagram of the synthesis and biological application of photocatalytic heterojunction nanomaterials

稀土上轉換納米材料具有很好的光學成像能力，Gao 等[33]基于稀土上轉換納米材料的成像功能，構建了以稀土上轉換納米材料為核，CeO2和CuO異質結為殼的復合材料，在808 nm 近紅外光照射下增強材料催化產生活性氧的能力（見圖3c）。該復合材料還可通過銅離子的類芬頓反應實現化學動力學與光動力治療相結合，激活鐵死亡通路誘導細胞凋亡?；赯 型異質結特殊的電荷轉移機制及其高氧化還原能力，Wang 等[34]將Cu2-xSe 和Bi2Se3結合，構建一種Z 型異質結納米材料（見圖3d），通過對比發現復合材料光催化產生活性氧的水平是純材料的6 倍以上。通過分析其催化的機制發現，這兩種材料存在費米能級差，為了平衡費米能級，在兩個材料的界面處形成電場，導致能帶彎曲。在808 nm 激光照射下和在電場和能帶彎曲的驅動下，Bi2Se3的VB上的電子會向Cu2-xSe 的CB 上遷移，表現出典型的Z 型電荷轉移機制，解釋了復合材料催化增強的原因。

因此，光催化治療中異質結的構筑不但要滿足對光吸收的要求，還要滿足載流子分離能力的增強，實現催化治療。目前已有許多光催化異質結納米材料的報道，但真正要在生物領域中用于光催化治療，其吸光要紅移至近紅外區且催化能力要好。這樣的材料才有可能進一步在臨床轉化。

2.2 聲催化治療

超聲作為一種高頻的機械波，其組織散射能力很小，因此能夠克服光穿透深度低的缺點，能更快地到達深層腫瘤。同時超聲范圍可控，可以很好地保護正常組織，降低副作用，具有無創、安全、組織穿透能力強等優勢，是一種很有前途的癌癥治療方法[35]。高頻超聲波會導致空化效應，并將能量傳給半導體發生電子轉移，通過一系列催化反應產生活性氧進行聲催化治療。大量研究表明，異質結作為一種催化活性強的材料，其聲催化治療療效優于單純半導體材料。Deepagan 等[36]為了改善單純TiO2的聲動力治療療效，通過和貴金屬金結合，設計合成了一種TiO2/Au 的金屬異質結；Wu 等[37]設計合成了基于Au 的Au/BaTiO3金屬異質結，在Au 的作用下，被激發的電子能夠快速的轉移并與氧氣和水通過催化產生活性氧，達到更好的聲動力治療效果；此外，Liang 等[38]通過鉑優化TiO2的聲動力效果，在增強聲催化的同時，引入Pt 的酶催化活性增強治療療效。

除了貴金屬Pt 之外，還有很多無機半導體材料具有催化酶活性，如氧化錳、氧化銅、氧化鐵等，因此可以在形成異質結改善聲催化活性的同時，引入一些酶催化反應來協同增強聲動力治療。Zhou等[39]將具有化學動力學和催化H2O2產氧效果的MnO2-x與二維TiO2結合生成異質結納米結構TiO2/MnO2-x，通過催化產氧緩解腫瘤乏氧的同時協同聲催化和化學動力學實現對腫瘤的協同治療（見圖4a）。納米異質結通過促進載流子的分離可有效地提高超聲作用下的聲催化效果。體內外實驗結果也證明了該材料具有較高的腫瘤細胞殺傷和腫瘤抑制效率。此外，Geng 等[40]利用Cu2-xO 的半導體和化學動力學特性，通過在窄帶隙的TiO2-y表面負載Cu2-xO 納米點，設計了一種新型的異質結納米聲敏劑Cu2-xO/TiO2-y（見圖4b）。在費米能級差的影響下，聲激發的電子通過Z 型電荷轉移機制在兩個材料中轉移，大大改善了超聲作用下的活性氧產率。Xu等[14]將TiO2和Fe3O4復合構建異質結，實現聲動力和化學動力學的協同治療。進一步，Song 等[41]將光熱和聲催化結合，制備了一種由Bi/BiO2-x/Bi2S3-x組成的可降解型三元異質結聲敏劑，以實現熱損傷輔助的連續聲動力治療腫瘤（見圖4c）。復合材料中的氧空位能捕獲熱電子，促進鉍表面熱載流子的分離。局域表面等離子體共振產生的局域電場也有助于電子的快速傳遞。因此，這種三元異質結表現出高效的活性氧生成能力。該研究拓展了鉍基異質結納米材料作為聲敏劑在聲動力治療中的應用。

圖4 聲催化異質結納米材料的合成及其生物應用示意圖Fig.4 Schematic diagram of the ssynthesis and biological application of sonocatalytic heterojunction nanomaterials

因此，聲催化治療不像光催化異質結的構建策略中需要滿足對光有很好的吸收能力。聲催化異質結吸收聲波對光吸收沒有要求，這就擴大了材料作為聲催化劑的選擇范圍。聲催化異質結的構建主要是為了提升催化效率，同時由于兩種物質的結合可組合多種治療功能實現協同治療。通過比較光催化與聲催化異質結的構筑策略發現，聲催化異質結比光催化異質結在腫瘤治療中更具有優勢，然而相同材料的光催化性能高于聲催化性能，因此如何提升聲催化性能效果是值得研究的。

3 結論

綜上所述，異質結具有良好的生物醫學研究前景。本文對異質結結構及其在生物醫學領域的最新研究進展進行綜述，詳細分析不同異質結結構催化增強機制并討論其在生物醫學方面的應用，包括光催化和聲催化腫瘤治療。由于Z 型異質結具有簡單的結構和良好的催化活性，因此在腫瘤治療中得到了廣泛的研究。此外，還可以通過構建傳統異質結和金屬異質結來優化治療效果，或者通過構建更復雜的多元異質結來增強治療效果。這使得半導體催化劑能夠更好地應用于腫瘤治療，促進生物醫學發展。

盡管許多研究已經證實異質結在腫瘤治療方面具有很好的效果，但仍需要不斷努力提高其在生物醫學應用中的催化治療效果。通過構建具有光熱效果的異質結可在高效的光動力或聲動力過程中產生大量活性氧的同時，引起熱效應共同抑制腫瘤細胞增殖是一個有價值的研究方向。此外，納米材料在生物醫學應用中的毒性也不容忽視。因此，需要進一步的研究其在體內的生物安全性，包括細胞攝取、生物降解、代謝和生物毒性等方面。最后，鑒于形成異質結材料的多樣性，研究具有多功能的、安全性好且可代謝的異質結材料有望真正應用于臨床治療。