血清尿酸與認知功能損害的相關性研究

林維志 付 洋 羅 琪 陳 捷 馬建芳

（1. 福建中醫藥大學附屬第三人民醫院腦病科，福建 福州 350108；2. 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科，上海 200025）

隨著社會人口的老齡化， 癡呆尤其是阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD）已成為全球嚴重的健康問題。 有研究報道發達國家65 歲以上人群中癡呆的發病率為5%～10%[1]，其中約一半為AD。 據推測，到2050 年，全球AD 患者數量將達到1.06 億例[2]。 AD目前暫無有效治療方法。 因此，發現AD 的危險因素并及早進行干預顯得尤為重要。

AD 作為最為常見的神經退行性疾病， 主要病理表現為進行性神經元和突觸丟失，伴β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein, Aβ）沉積和神經纖維纏結[1]。關于AD 的發病機制目前還未完全闡明，主要假說包括谷氨酸興奮中毒假說、 神經炎癥和免疫假說、氧化應激假說、淀粉樣蛋白假說等[2]。 目前，越來越多的研究認為Aβ 誘導的氧化應激可能在AD 的發病中有著重要地位[3-5]。作為人體內含量最豐富的天然抗氧化劑——尿酸也被納入研究。

近年來， 關于血清尿酸與AD 及AD 的早期表現認知功能損害相關性的研究越來越多。許多研究都發現較低的血清尿酸水平可能與AD 及認知功能損害的發生、發展相關。 Lu 等[6]對英國健康促進網絡（the Health Improvement Network, THIN）數據庫中298 029 名平均年齡65 歲的老年人群進行回顧性研究發現，痛風組AD 患病風險相較非痛風組降低了24%[95%置信區間（confidence interval, CI）:13%～34%]。荷蘭一項針對當地社區55 歲以上居民的10 年隨訪研究也發現， 在排除心血管危險因素后，高尿酸人群的癡呆發病率較低尿酸人群下降了27%（95%CI: 3%～45%）[7]。 但也有研究發現，AD、輕度認知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）患者的血清尿酸水平高于正常人。 法國一項針對1 578 名社區老年人的隊列研究中發現， 在校正了性別、年齡、教育水平、相關疾病史、用藥史等多個混雜因素后，高尿酸水平人群中癡呆的患病風險是低尿酸水平人群的1.79 倍。 剔除非甾體抗炎藥使用史的人群后，高尿酸水平人群中癡呆的患病風險較低尿酸水平人群增高到2.31 倍[8]。

目前關于尿酸與AD 及認知功能損害的相關性尚存爭論。 因此本研究以上海社區50 歲以上人群隊列為基礎來探究社區人群中血尿酸水平與認知功能損害的關系。

對象與方法

一、研究對象

研究對象來自于2011 年上海市五里橋和馬陸社區4 495 名50 歲以上人群，并于2016 年進行隨訪。 所有參與者定期接受醫師的面對面訪談、體格檢查及靜脈血標本采集。研究對象篩選流程見圖1。最終共有312 名納入研究。

圖1 認知障礙危險因素前瞻性研究隊列篩選流程圖

二、方法

1. 資料采集：主要包括4 個部分。 ①一般人口學資料：姓名、性別、年齡、文化程度、身高、體重等；②生活習慣與環境：吸煙飲酒史、飲茶史、運動情況、有毒有害物質接觸史、平均睡眠時間、打鼾情況等；③既往史：高血壓、糖尿病、腦梗死、高脂血癥、冠心病、心房顫動等疾病史，阿司匹林等藥物服用史，頭部外傷史等；④血化驗及量表：空腹血糖、血尿酸、總膽固醇、甘油三酯等，簡易精神狀態檢查（mini-mental status examination，MMSE）量表。

2. 尿酸水平劃分：采用四分位分層對總人群進行劃分。 為了減少性別對尿酸水平分層的影響，分別對男性和女性進行血清尿酸水平的四分位分層（Q1～Q4）。Q1、Q2、Q3和Q4血清尿酸水平男性人群分別為≤292、293～337、338～413 和＞413 μmol/L。 女性人群分別為≤247、248～299、300～367 和＞367 μmol/L。

3. 年齡分層： 按照年齡是否大于70 歲對總人群進行劃分，分為2 組。第1 組為50～70 歲，第2 組為71～90 歲。

4. 疾病及生活方式定義：定義如下。 ①認知功能損害：共進行2 次MMSE 的評估，分別表示為基線（2011 年MMSE）以及隨訪（2016 年MMSE）。 通過MMSE 評分來篩查受試者的總體認知水平。認知功能損害按照不同文化程度采用不同界值， 文盲：MMSE≤17 分， 小學：MMSE≤20 分， 初中及以上：MMSE≤24 分[9]。 ②糖尿?。嚎崭寡恰?.0 mmol/L，或已確診為糖尿病及正在藥物治療。 ③高血壓：收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓≥90 mmHg， 或已經確診為高血壓正在服用降壓藥物。④高脂血癥：甘油三酯1.70 mmol/L 或總膽固醇5.69 mmol/L。⑤運動情況：不太活動（每周運動鍛煉少于3 次）、輕度活動（每周運動鍛煉如散步、太極和體操超過3 次）或中度活動（每周運動鍛煉如跑步、游泳和騎自行車超過3 次）。 ⑥生活方式：包括吸煙史、飲酒史、喝綠茶、喝奶制品。對于吸煙史，分為從不吸煙、以前及目前吸煙。 對于飲酒史，分為從不飲酒、以前及目前飲酒。 如果每周喝綠茶或者喝奶制品少于3 次，將其定義為“偶爾”；否則，為“經?！?。 其他疾病定義及生活方式定義同之前文獻定義[10]。

三、統計學方法

數據資料統一由雙人錄入Epidata 3.1。 采用SPSS 18.0 統計軟件對資料進行統計學描述及分析。 連續變量以±s表示，分類變量以n（%）表示。2 組間比較連續型變量采用t檢驗，分類變量采用χ2檢驗。 多組間比較連續變量采用單因素方差分析（one-way ANOVA），方差不齊采用Welch’s ANOVA或Kruskal-Wallis 檢驗，組間兩兩比較方差不齊時采用Bonferroni 檢驗或Games-Howell 檢驗；對于分類變量， 采用χ2檢驗和Fisher 確切概率法比較組間構成差異。 采用Logistic 回歸分析血清尿酸水平與認知功能損害的關系。P＜0.05 為差異有統計學意義。

結果

一、一般情況比較

本研究最終納入的樣本數為312 名，平均年齡（68.36±6.45）歲，其中男性124 名（39.7%）。 Q1、Q2、Q3、Q4各組分別為80 名（男性40.0%）、76 名（男性39.5%）、78 名（男性39.7%）、78 名（男性39.7%）；平均年齡分別為（68.23±6.56）（67.84±5.46）（68.97±7.29）（68.40±6.42）歲。4 組人群在年齡、性別及文化程度構成上差異無統計學意義。 而在體質量指數（body mass index, BMI）、高脂血癥、甘油三酯、血肌酐、阿司匹林使用史上差異有統計學意義（均P＜0.05）（見表1）。

表1 基線人群一般資料情況[±s/n（%）]

表1 基線人群一般資料情況[±s/n（%）]

TIA：短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack）；實際樣本量：打鼾（n=286），運動情況（n=311），經常喝綠茶（n=309），常喝奶制品（n=311），吸煙史（n=306），高血壓（n=310），阿司匹林（n=260）。

項目總樣本（n=312）Q1（n=80）Q2（n=76）Q3（n=78）Q4（n=78）F/χ2P年齡（歲）68.36±6.4568.23±6.5667.84±5.4668.97±7.2968.40±6.420.4090.747男性[n(%)]124（39.7）32（40.0）30（39.5）31（39.7）31（39.7）0.0051.000文化程度[n(%)]文盲91（29.2）25（31.3）19（25.0）26（33.3）21（26.9）2.1700.903小學畢業124（39.7）32（40.0）32（42.1）27（34.6）33（42.3）初中畢業及以上97（31.1）23（28.7）25（32.9）25（32.1）24（30.8）BMI（kg/m2）23.58±3.3522.05±2.6224.15±3.8824.19±3.1724.01±3.198.1330.001睡眠時間（h）6.67±1.596.49±1.446.57±1.766.95±1.496.68±1.631.2280.300是否打鼾[n(%)]128（44.8）27（38.0）29（41.4）36（49.3）36（50.0）3.0280.387運動情況[n(%)]不太活動50（16.1）10（12.7）8（10.5）16（20.5）16（20.5）6.2080.400輕度活動132（42.4）31（39.2）36（47.4）34（43.6）31（39.7）中度活動129（41.5）38（48.1）32（42.1）28（35.9）31（39.7）獨居[n(%)]22（7.1）6（7.6）4（5.3）5（6.5）7（9.0）2.3640.840經常喝綠茶[n(%)]49（15.9）10（12.8）16（21.3）10（12.8）13（16.7）3.7840.423經常喝奶制品[n(%)]78（25.2）20（25.6）20（25.6）22（28.2）16（20.2）3.5360.719吸煙史[n(%)]68（22.2）19（24.4）15（19.7）10（13.3）24（31.2）7.4720.058飲酒史[n(%)]58（18.6）13（16.5）13（17.1）11（14.1）21（26.9）4.9520.175卒中家族史[n(%)]32（10.3）8（10.0）5（6.6）12（15.4）7（9.0）3.4900.324癡呆家族史[n(%)]12（3.8）2（2.5）1（1.3）6（7.7）3（3.8）4.8280.225高血壓[n(%)]218（70.3）51（63.7）52（68.4）53（67.9）63（80.8）6.0590.109糖尿病[n(%)]86（27.6）29（36.3）17（22.4）19（24.4）21（26.9）4.4680.215冠心病[n(%)]23（7.4）6（7.5）6（7.9）3（3.8）8（10.3）2.4030.493腦卒中[n(%)]5（1.6）0（0）3（3.9）1（1.3）1（1.3）3.4540.146 TIA[n(%)]6（1.9）3（3.8）1（1.3）2（2.6）0（0）2.9780.353高脂血癥[n(%)]66（21.2）9（11.3）18（23.7）14（17.9）25（32.1）11.0300.012總膽固醇（mmol/L）4.96±0.954.86±0.955.04±0.994.99±0.864.95±1.000.5400.655甘油三酯（mmol/L）1.67±1.221.25±0.881.56±0.791.80±1.532.07±1.366.9410.001肌酐（mmol/L）69.47±16.0764.30±15.1870.08±15.0168.00±13.8775.73±18.027.3300.001阿司匹林藥物史20（7.7）7（11.5）1（1.5）3（4.3）9（13.8）9.3620.025痛風史[n(%)]11（3.5）1（1.3）3（3.9）3（3.8）4（5.1）2.9030.600降尿酸藥物史[n(%)]6（1.9）1（1.3）1（1.3）3（3.8）1（1.3）2.7480.564 2011 年MMSE（分）26.63±3.4026.84±3.4627.32±2.9626.05±3.7226.32±3.332.1250.097 2016 年MMSE（分）24.96±4.8224.83±4.4926.01±3.9723.82±5.7725.23±4.712.8100.055新發認知功能損害[n(%)]43（13.8）10（12.5）7（9.2）17（21.8）9（11.5）5.9920.112

在5 年隨訪中新發認知功能損害共43 例，患病率為13.8%。

5 年隨訪時高血壓共234 例，服藥率為69.2%，血壓達標率為40.6%。 糖尿病共105 例，服藥率為78.1%，達標率為62.8%。 高血脂共有73 例，服藥率為20.5%， 達標率為16.4%（總膽固醇3.36～5.69 mmol/L、甘油三酯0.17～1.70 mmol/L）。

二、血清尿酸水平與認知功能損害的關系

多因素Logistic 回歸分析在僅校正年齡、性別、文化程度后，與低尿酸水平（Q1）人群比，尿酸水平增高未顯示出與認知損害的關系。進一步校正吸煙飲酒史、高血壓、糖尿病、冠心病、高血脂、TIA、腦卒中、降尿酸藥物史、腦卒中家族史及老年癡呆家族史后，較高尿酸水平（Q3）人群與低尿酸水平（Q1）人群相比， 認知功能損害的發生風險是后者的2.53 倍（95%CI：0.91～7.02）（見表2）。

表2 血清尿酸水平與認知障礙的多因素Logistic 回歸分析

對年齡分層后發現， 認知功能損害的發病率在71～90 歲組更高。 在50～70 歲組，Logistic 回歸分析結果顯示， 不同血尿酸水平與認知功能損害發病率之間無顯著相關性。 在70～90 歲組，與最低尿酸水平人群（Q1）相比，最高尿酸水平人群（Q4）認知功能損害發病風險增加了約2 倍（OR=2.88，95%CI：0.65～12.72），但無統計學意義（P=0.093）（見表3）。

表3 年齡分層的血清尿酸水平與認知障礙的多因素Logistic 回歸分析

按性別分層后發現，男性（n=124）認知功能損害的發病率隨著尿酸水平的增加而升高，與最低尿酸水平人群（Q1）相比，最高尿酸水平人群（Q4）認知功能損害發病風險增加 （OR=18.60，95%CI：1.26～274.13）；而在女性（n=188）中無明顯相關性（見表4）。

表4 性別分層的血清尿酸水平與認知障礙的多因素Logistic 回歸分析

討論

近年來有較多關于血尿酸與認知功能損害、癡呆、AD 的研究，但目前仍無統一結論。 本研究通過5 年的縱向隨訪，發現較高的血尿酸水平增加認知功能損害發生的風險。 高尿酸水平作為認知損害的危險因素， 在高齡人群及男性中尤為明顯。

尿酸是一種天然抗氧化的化合物，可以通過對游離氧自由基的去除，減少血漿中的氧化應激。 這種抗氧化作用可能在癡呆等神經退行性疾病中發揮預防或延緩發展的作用[11]。 但也有研究表明，尿酸同時也是一種促炎化合物，其水平升高與心血管事件密切相關，如心肌梗死、卒中甚至心血管疾病死亡[11]。

推測血尿酸與認知功能損害關系的不確定性可能與認知功能損害的異質性有關。 研究認為，在血管性癡呆中尿酸可能起到潛在的破壞作用，而在AD 等非血管性癡呆中， 尿酸可能起到神經保護作用[12]。 Tuven 等[11]的研究也證實了上述觀點，發現只有在沒有心血管危險因素的情況下，較高的尿酸水平才與更好的認知表現有關。而老年人群中心血管危險因素可能潛在抑制較高尿酸水平對認知的保護作用。 法國一項長達12 年的隊列研究（n=1 598）發現，高尿酸人群（≥75 百分位數）患癡呆的風險是低尿酸人群（＜25 百分位數）的1.75 倍（95%CI：1.17～2.73）。 其中高尿酸人群中患血管性癡呆或混合性癡呆[風險比（hazard ratio, HR）=3.66，95%CI：1.29～10.41] 的風險高于患AD （HR=1.55，95%CI：0.92～2.61）[8]。

以上均提示尿酸水平與認知功能損害的發生呈正相關，與本研究結果一致。但本研究中，僅依靠MMSE 量表來判斷認知損害，并未對認知損害的類型進一步評估。因此是否本研究中認知損害的人群血管性癡呆比例更高，尚需今后進一步完善頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）等檢查來明確。

不過也有較多研究表明，血尿酸與認知功能損害的發生呈負相關。 北京一項大樣本（n=10 039）橫斷面研究發現， 通過MMSE 量表篩查認知功能損害，認知障礙患病率為9.14%。 通過多因素Logistic回歸模型，校正包括人口學、臨床和遺傳參數[包括載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）ε4 等位基因]，發現高尿酸血癥者（男性：＞416 μmol/L，女性：＞356 μmol/L） 發生認知損害的風險是非高尿酸血癥者的0.78 倍（95%CI：0.62～0.96)[13]。 薈萃分析顯示，高血尿酸水平與AD 發病風險的降低顯著相關，相對危險度為0.66 倍（95%CI：0.52～0.85）[14]。

本研究中還發現尿酸水平高與男性認知損害有關。而德國一項研究發現尿酸水平高與女性認知能力差有關（β=-0.57，95%CI：-0.10～-0.04），而男性則不相關（β=-0.12，95%CI：-0.64～0.39）[15]。 尿酸水平對認知影響的性別差異機制目前尚不清楚。不同研究之間的差異可能與尿酸、認知水平的變量類型不一致或者人群的差異有關。

本研究尚存在較多不足之處。 首先，由于數據的缺失，導致納入分析的人群存在選擇偏倚。其次，認知損害的其他因素未進行校正， 如基因ApoE等。 另外，影響血清尿酸水平的混雜因素未進行評估，如蛋白質的攝入情況等。

總之，通過5 年的動態隨訪，本研究證實了較高的血尿酸水平，尤其在男性中，可增加認知功能損害發生。 而尿酸水平與癡呆以及不同類型癡呆的關系，尚需更長的動態隨訪及更進一步的診斷來明確。