肢端肥大癥藥物治療進展

鄭思暢， 周薇薇， 王衛慶

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌代謝科 上海市內分泌代謝病研究所國家代謝性疾病臨床醫學研究中心（上海） 國家衛健委內分泌代謝病重點實驗室上海市內分泌腫瘤重點實驗室，上海 200025）

肢端肥大癥（acromegaly）是一類起病緩慢的內分泌代謝性疾病，通常是由于過多的生長激素（growth hormone, GH）促使肝臟產生超量的胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）為主要臨床特征。 超過95%的GH 異常分泌是由分泌GH 的垂體腺瘤所致，剩下少數的是由于異位GH、促GH 釋放激素（GH releasing hormone，GHRH）瘤所致。 肢端肥大癥可導致多種內分泌代謝、心血管、呼吸、肌肉骨骼、腫瘤等合并癥。 根據不同地區的文獻報道，2000 年之前的患病率（3～7）例/10 萬人年，近年的患病率報道較前升高，為（4～13）例/10 萬人年[1]。根據國內外最新的指南，肢端肥大癥的治療方式主要有手術治療、 藥物治療和放射治療3 種[2-3]。本文將就GH 的病理生理特點及對應肢端肥大癥的藥物治療進行總結。

表1 奧曲肽抑制試驗預測價值[37-45]

GH 是垂體GH 細胞產生的多肽激素， 與催乳素有較高的同源性，在人體中均來源于嗜酸干細胞。 GH 主要位于垂體側翼，占垂體細胞的35%～45%。 編碼人類GH 的基因位于第17 號染色體長臂22～24 區，由2 個基因組成，包括5 個外顯子和4 個內含子。 循環中的GH 主要包括分子量為22 000 和20 000 的GH，前者占垂體GH 的90%～95%，后者占5%左右。 GH 的分泌受到下丘腦的GHRH 和生長抑素（somatostatin，SST）， 又稱GH 釋放抑制因子（somatotropin release inhibiting factor，SRIF）的調節。 垂體GH 細胞通過表達GHRH 受體、SRIF 受體亞型2 和5 （SSTR2 和SSTR5）進而調節GH 的分泌， 其中SSTR2 是GH 分泌細胞的主要受體。盡管SRIF 抑制GH 的分泌，但不抑制GH 的合成。GH 受體（GH receptor, GHR）在體內廣泛分布，其中以肝臟中分布最多。 GH 通過GHR 啟動Janus 激酶（Janus kinase，JAK）-信號轉導及轉錄激活蛋白 （signal transducer and activator of transcription， STAT）途徑的磷酸化級聯反應，促進下游信號分子（如STAT5）的啟動和募集，誘導肝臟和其他組織產生和分泌IGF-1。 同時GH 也是一種可以不通過靶腺器官而直接產生生物學效應的激素。 GH 可直接促進脂肪代謝、改善胰島素抵抗、促進胰島素合成、改善肝臟代謝、骨骼及牙齒的發育，也可通過IGF-1 促進骨骼肌發育、心血管內皮的增長、胃腸道的增生、軟骨細胞發育等[4]。

肢端肥大癥的藥物治療主要包括SST 受體配體（SST receptor ligands，SRL）、多巴胺受體拮抗劑（dopamine receptor antagonists，DRA）和GHR 拮抗劑（GHR antagonist，GHRa)，可有效減輕GH 過量分泌或生物學作用[5]。 針對難治性/侵襲性垂體瘤，目前有替莫唑胺以及免疫治療尚在研究[6]。

SRL

垂體GH 瘤主要（約95%）表達SSTR2 或者SSTR5，第一代的奧曲肽（octreotide）（包括皮下及口服制劑）、奧曲肽長效緩釋劑、蘭瑞肽（landreotie)，第二代的帕瑞肽（pasireotide）主要通過SSTR2 和SSTR5 的結合，使得GH 分泌減少[7-10]。針對不同的文獻報道，SRL 的有效率控制率在22%～55%之間，由于第二代的SRL 對SSTR5 也有療效， 帕瑞肽長效緩釋劑對肢端肥大癥患者生化緩解率高于奧曲肽長效緩解率。SRL的不良反應主要表現為2 種，一種為注射部位出現疼痛、腫脹、瘙癢等；另一種則和SSTR 分布相關，SSTR 不僅在垂體中有表達，在胰腺、胃腸道（包括膽囊）、腎上腺等組織中也有廣泛表達[11]，可表現為腹部痙攣、腹瀉、腹脹、惡心嘔吐等，常在注射前2 周較為明顯，后可逐步緩解。 長期使用SRL 可出現膽囊結石及膽泥淤積的發病率升高， 大部分患者僅表現為腹脹，無明顯腹痛癥狀，通常不需要進行外科干預，僅隨訪即可。 區別于第一代SRL 不良反應，帕瑞肽對胰島素分泌抑制性更高，會出現高血糖。 因此，糖尿病患者或者基線血糖和糖化血紅蛋白偏高患者， 在帕瑞肽初始治療或者增加劑量后的3 個月內需要注意每周監測血糖水平[12]。

多巴胺受體激動劑

GH 與泌乳素具有較高的同源性，GH 腺瘤的表現有多巴胺受體D2（dopamine D2 receptor, D2R）的表達，多巴胺受體激動劑（dopamine receptor agonist, DA）通過結合D2R 可抑制GH 的釋放。目前臨床較為常用的是第一代溴隱亭和第二代卡麥角林， 可作為SRL 的補充， 也可單獨用于GH 和IGF-1 水平輕度升高的患者。 溴隱亭單藥IGF-1 控制率為10%～20%，而卡麥角林的單藥控制率可達35%左右，推薦對IGF-1 低于參考范圍上限1.5 倍的肢端肥大癥患者單藥治療[13-14]。 常見的不良反應包括惡心、頭痛、便秘、直立性低血壓、 鼻塞以及雷諾現象。 此類不良反應在溴隱亭上更為常見。 鑒于這些不良反應主要發生在首次給藥及每次加量后，可以通過逐步階梯式增加藥物劑量、睡前服用以及與食物同服等方式減輕藥物的不良反應。隨著劑量的增加會出現購物沖動、賭博沖動、性沖動等精神類不良反應[15]。 長期大劑量使用卡麥角林會造成心包、肺組織、后腹膜的纖維化改變[14]。

GHRa

在GH 的三維結構被闡明后，發現GH 有2 個結合位點（結合位點1 是高親和力位點、 結合位點2 是低親和力位點）參與細胞膜上的GHR 結合，產生二聚化發揮臨床作用。GHRa[派格索曼（pegvisomant）]則可以與人GH 競爭性結合GHR，直接阻斷GH 作用，從而有效降低外周IGF-1 的濃度[16]。 派格索曼的特點是起效快，單次注射即可抑制約30%的IGF-1 水平，單藥治療的有效率可達90%及以上，在真實世界則是60%左右，并且不良反應可控[17-20]。 常見不良反應是注射部位反應、惡心、腹瀉、血脂升高、一過性轉氨酶異常等。 鑒于派格索曼無直接降低GH 作用，個別報道會導致腫瘤體積增大， 治療期間建議定期復查垂體磁共振（magnetic resonance，MR）評估腫瘤體積的變化。

替莫唑胺及其他

替莫唑胺（temozolomide）是一種口服烷化劑，已獲準用于治療膠質母細胞瘤。 雖然目前沒有臨床試驗數據公布，但已有足夠的證據證明其在難治性垂體瘤治療中的效果，可延長中位無進展生存期和總生存期[21-22]，并在國內外指南中推薦使用[2,23-24]。目前也有針對難治性垂體瘤的免疫靶向治療研究，但患者數量較少，無法形成有效指導意見[25-26]。

關于SRL 療效預測問題

SRL 治療效果與諸多因素相關：年齡、性別、基線GH 和IGF-1 水平、腫瘤影像特點（大小、T2 加權像信號）、腫瘤病理特點（稀疏/致密顆粒型、SSTR2/SSTR5 的表達水平）相關，也可通過奧曲肽抑制試驗（octreotide suppression test，OST）預測療效。 在基線數據上，目前認為老年患者、女性、較低的GH 和IGF-1 水平、T2 加權像腫瘤為低信號、 病理為致密顆粒型，對于SRL 治療較為敏感[8]。 絕大多數的研究證明SSTR2 是第一代SRL 療效的獨立預測因素，在腫瘤中的低表達，對SRL 治療有很強的陰性預測價值[27-28]。 SSTR5 的表達在第二代SRL（帕瑞肽）中是一重要的陽性預測因素[29-30]，其爭議點在于SSTR5 是獨立的預測因素還是通過SSTR2 間接起效[31]，需要更多的臨床研究來驗證。 E-鈣黏連蛋白的表達缺失是第一代SRL 耐藥的獨立危險因素， 也有認為是作為稀疏顆粒型腺瘤的一種表達形式[32-33]。Ki-67 是一種核抗原，與腫瘤的增殖和侵襲相關，目前的研究報道提示，Ki-67 高表達預示第一代SRL 反應較差， 是否可以將第二代SRL作為一線治療目前仍有爭議[34-35]。對于未手術的患者，二十世紀八九十年代開始就有通過短效OST 預測長期SST 以及SRL 的療效[36]，對于OST 預測SRL 療效的臨床價值，以及通過GH 最低抑制值還是GH 抑制率來作為獨立指標判斷OST 有效性，在不同的研究中有爭議（見表1）[37-45]。

關于術前藥物治療

目前的指南不推薦對所有肢端肥大癥患者進行術前藥物治療。 對不適合接受手術的患者，如全身情況較差，有嚴重肢端肥大癥全身表現如心功能不全、 重度鼻咽部軟組織腫脹、睡眠呼吸暫停綜合征，嚴重高血壓和未控制的糖尿病不適合手術的患者，優先推薦SRL 治療，在一般情況改善后可擇期手術治療[46]。針對預期手術無法切除的大腺瘤且無腫瘤壓迫癥狀的患者，可以考慮優先使用藥物治療。 藥物治療可以不同程度縮小腫瘤的體積， 可能提高術后的生化緩解率[47]，尤其是侵襲性腫瘤患者，對預后有改善效果。也有文獻報道術前的SRL 僅可短期內提高術后生化緩解率， 術后長期的生化緩解率無明顯差異[48]。

關于聯合用藥

在第一代SRL 單藥治療最大劑量/最大耐受劑量后仍未達到生化控制者，除去再次手術及放射治療，可以根據患者的腫瘤殘留情況、糖耐量異常情況、生化指標、臨床表現可酌情換用第二代SRL、派格索曼等，或者聯合藥物治療。 聯合使用作用機制不同的藥物可以提高患者的生化緩解率[49-50]。較為常見的方案是SRL 治療的基礎上增加DA 聯合[51-52]以及與GHRa（PEG）聯合治療[53-54]，聯合治療可以在原有基礎上進一步降低激素水平，提升緩解率。 也有部分文獻報道了DA+PEG 聯合治療的方案[55-56]，可以進一步降低基線的IGF-1 水平。 女性、體重、基線IGF-1 水平、PRL 水平與聯合治療效果相關。