原發性色素沉著結節性腎上腺皮質病

顧燕云， 周薇薇， 王衛慶， 寧 光

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌代謝科 上海市內分泌代謝病研究所國家代謝性疾病臨床醫學研究中心（上海） 國家衛健委內分泌代謝病重點實驗室上海市內分泌腫瘤重點實驗室，上海 200025）

原發性色素沉著結節性腎上腺皮質?。╬rimary pigmented nodular adrenocortical disease, PPNAD）是一種少見的促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH） 非依賴性庫欣綜合征，占所有庫欣綜合征的0.6%～1.9%。PPNAD 由Chute 等[1]于1949 年首先報道，是兒童、青少年ACTH 非依賴的庫欣綜合征中最常見的確診病因，其也是卡尼綜合征（Carney complex, CNC）[2]較主要的成分之一，大約60%以上PPNAD 的患者可診斷為CNC[3]。CNC 最早由Carney 于1984 年報道， 特征表現為PPNAD 伴有皮膚斑點樣色素沉著、 心臟或其他器官（皮膚和乳腺） 黏液瘤和高功能內分泌腫瘤等。PPNAD 既可孤立存在， 也可作為CNC 組分之一，是CNC 最常見的內分泌腫瘤，常作為診斷CNC 的線索。

PPNAD 發病年齡早于原發性雙側大結節樣腎上腺增生癥（primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia，PBMAH），好發于兒童或青年，臨床表現多出現于30 歲前（10～30 歲），診斷平均年齡為18 歲，50%患者年齡小于15 歲。 女性發病率較高（71%為女性、29%為男性），確診中位年齡為34 歲。臨床癥狀輕，部分患者呈亞臨床狀態。病程長，從癥狀出現到確診一般為2～10 年。 PPNAD 典型病理變化是雙側腎上腺皮質受累，大體表現雙側腎上腺體積正?；蛏源?，伴有直徑通常為2～4 mm 且呈黑色或褐色色素沉著的結節。一般以手術雙側腎上腺切除為主要治療手段。

PPNAD 患者中約50%有家族性聚集傾向，分子遺傳學研究發現CNC 呈常染色體顯性遺傳，曾報道易感位點在17q22-24 或2p16 附近[4]。 隨著分子遺傳學研究進展，目前基本確認位于17q 的環磷酸腺苷 （cyclic adenosine monophosphate，cAMP）依賴性蛋白激酶Aα 調節亞基（c-AMP dependant protein kinase A regulatory subunit-1 alpha，PRKAR1A） 編碼基因的突變為PPNAD 發病的主要原因。一旦蛋白激酶A（protein kinase A, PKA）被上游信號激活，α 亞基與cAMP 結合并從催化亞基解離，通過發揮催化活性激活下游cAMP 應答元件結合蛋白 （cAMP response element binding protein,CREB）信號系統促進DNA 復制、細胞生長和增殖。這兩個α 亞基分別有2 條染色體編碼，當1 條染色體上的基因發生突變使蛋白合成異常時，缺少1 個α 亞基的PKA 無法保持四聚體的穩定結構， 導致PKA 處于失抑制狀態，下游信號被持續激活，最終導致細胞異常生長增殖。 在PPNAD 患者中，PRKAR1A的這些突變可為無義或錯義替換、 短移碼插入或缺失以及少見的大片段缺失，大多數通過無義介導的mRNA 衰變（nonsense-mediated mRNA decay，NMD）過程而降解，從而導致無義mRNA，而不是翻譯成蛋白質[3]。PRKAR1A腎上腺特異敲除小鼠模型的表型分析也支持，PKAα 亞基的缺失將導致腎上腺皮質束狀帶細胞呈現類似胚胎皮質細胞的增生[5]。 PKA 約20%PRKAR1A基因突變不受NMD 影響，這些突變往往與更嚴重的表型有關[6-7]。

PPNAD 中大部分為 CNC 患者， 攜帶PRKAR1A體細胞突變的PPNAD 即可被診斷為CNC, 詳見下文。 也有部分不合并CNC，稱之為散發PPNAD（isolated PPNAD）。 散發PPNAD 呈現遺傳異質性。 近來研究發現，如涉及PKA 信號通路的基因胚系突變， 包括編碼PKA 催化亞單位α 的PRKACA基因的胚系拷貝數增加[7]。 磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE） 基因PDE11A和PDE8B基因突變[8-9]， 編碼PKA 催化亞單位β 的PRKACB基因，以及編碼β-連環蛋白（β-catenin）的CTNNB1[3]等多種基因發生突變與PPNAD 發病相關。

因PPNAD 和CNC 密切關聯， 有必要對CNC進行充分了解。 1985 年病理學家Carney 診斷4 例庫欣綜合征年輕患者， 首次描述了包括黏液瘤、皮膚斑點狀色素沉著和內分泌腺功能亢進等在內的一系列癥狀和體征，可在家族中呈顯性遺傳，后人將之命名為CNC[10]。 從該病被發現至2020 年，已報道超過750 多例CNC 患者， 其中約70%為家族性聚集[11]。PRKAR1A基因突變是導致CNC 的主要原因[11-13]。 國內首例報道通過一級親屬及先證者基因組PRKAR1A測序診斷的CNC 患者及家系，為PRKAR1A的一個錯義突變——S147N[14]。 近來研究發現，CNC 除與PRKAR1A基因突變相關外，PPNAD其他相關基因突變也合并CNC， 如2014 年被診斷為CNC 合并肢端肥大癥、 皮膚黏膜的斑點樣色素沉著和黏液瘤的19 歲女性患者中發現， 其不攜帶PRKAR1A基因突變，而是存在包括編碼PKA 催化亞單位β 的PRKACB基因在內的1p31.1 區域的胚系三倍體[15]。

CNC 最常見腎上腺以外的臨床表現是皮膚黏膜的斑點樣色素沉著，約占77%，其次為心臟黏液瘤（53%）和皮膚黏液瘤（33%），上皮樣藍痣，PPNAD （26%）， 其他還有分泌促生長素（growth hormone，GH）和催乳素（prolactin，PRL）的垂體腫瘤，沙礫體樣色素性神經鞘膜瘤、甲狀腺腺瘤或癌、大細胞鈣化性支持細胞 （Sertoli 細胞） 腫瘤（large cell calcifying Sertoli cell tumour, LCCSCT）、卵巢腫瘤、乳房導管腺瘤（女性CNC 患者中約占3%）和罕見的骨軟骨黏液瘤等。 國際最大系列研究報道了353 例患者，女性比例高于男性（63%比37%）。某些突變和特殊表型有關， 如c.709-7del6 主要與散發PPNAD 有關， 而c.491-492del 更多與心臟黏液瘤、斑點樣色素沉著和甲狀腺腫瘤有關[4,6]（見表1）。

表1 CNC 診斷標準

診斷及鑒別診斷

診斷思路：首先應明確有無庫欣綜合征，再確定是否為腎上腺皮質自主分泌性， 最后確診為PPNAD。

首先確立腎上腺皮質自主分泌的診斷：一般依靠血漿和尿游離皮質醇升高、皮質醇分泌晝夜節律消失、血漿ACTH 降低或測不出，以及大、小劑量地塞米松抑制試驗皆不被抑制。

周期性或非典型性庫欣綜合征在PPNAD 中常見：由于PPNAD 受高水平血皮質醇抑制，ACTH 水平降低，大、小劑量地塞米松不受抑制。與其他腎上腺自主分泌所致的庫欣綜合征相比，抑制試驗后皮質醇往往不被抑制且反而升高， 可能與PPNAD 細胞高表達糖皮質激素受體有關[16]。

PPNAD 影像學表現多樣，診斷較為困難。 薄層CT 掃描（小于5 mm）可顯示小的圓形低密度結節（通常小于10 mm），典型表現“串珠樣”結構具一定診斷價值。但大部分患者顯示為正常腎上腺形態或單側腎上腺腺瘤， 因此影像學診斷價值不大。 最新研究表明可采用NP-59 核素顯像上呈雙側腎上腺放射性膽固醇攝取進行鑒別診斷[17-18]。

PPNAD 大體標本以雙側腎上腺受累， 腎上腺皮質多發性自主分泌的色素沉著結節（直徑小于1 cm）及結節間皮質組織萎縮為特征。 鏡下及免疫組織化學（組化）：特征性皮質細胞內灰褐色細顆粒狀色素沉著，結節內細胞ACTH 染色（+），神經元特異性烯醇化酶 （neuron-specific enolase，NSE）（+）[18]。

對PPNAD 確診患者及其家屬進行詳細的家族史詢問，尤其是一級親屬的CNC 各項累積癥狀（見表1）。遺傳檢測PRKAR1A基因測序和拷貝數變異分析可優先考慮適用于符合CNC 診斷標準而無家族史的患者，以及突變攜帶者的一級親屬。 對不攜帶PRKAR1A基因突變， 特別是對于散發PPNAD患者，可討論行PRKACA、PRKACB和PDE的基因分析。

當患者確診為PPNAD 后， 應繼續對患者是否為CNC 進行鑒別診斷。 重點關注既往史及家族史詢問，仔細體格檢查。 目前推薦CNC 診斷標準分為主要診斷標準和次要診斷標準，患者符合任意兩項主要診斷標準，或同時符合一項主要診斷標準和一項補充診斷標準如證實的PRKAR1A基因失活性突變或一級親緣關系有受累，即可診斷為CNC（見表1）。 其中需要注意：皮膚色素痣和斑點狀色素沉著類似于麥丘恩-奧爾布賴特綜合征（McCune2 Albright syndrome） 與多發性神經纖維瘤?。╲on Recklinghausen ?。?的咖啡斑 （Café au lait spots），但CNC 的著色淺,面積小而且趨向于面部中央密集，通常隨著年齡增長而消退。 與普通的雀斑、胎記和痣等進行鑒別。神經鞘瘤有沙礫體沉積，需與多發性神經纖維瘤病的病灶進行區別。

治療

對存在臨床庫欣綜合征的PPNAD 患者， 腹腔鏡下雙側腎上腺切除術是首選治療方式。術后庫欣綜合征癥狀可改善，不會出現Nelson 綜合征，此外還需行糖皮質激素替代治療，替代劑量應視病情而定。 對病情較輕者也可單側腎上腺切除，并隨訪觀察，可不行激素替代。類固酶抑制劑如酮康唑、美替拉酮或米托坦可用于短期治療，目前無長期治療成功的相關報道。針對基因缺陷或cAMP/PKA 信號通路在CNC 發生中的作用， 目前尚無系統的藥物治療方案。

隨訪

一項對CNC 的3 年隨訪研究提示， 隨著疾病進展， 很多CNC 的組分會隨著年齡增長而次第出現，因此對CNC 患者進行規律監測是關鍵[19]。 建議在首次評估CNC 所有臨床表現進行詳細評估后，至少每2 年對CNC 作全面評估， 其中關鍵是心臟超聲檢查排除黏液瘤。 PPNAD 可以出現在兒童早期，最早2 歲。從出生2 年起每年對攜帶PRKAR1A胚系突變CNC 兒童進行超聲心動圖檢查。 推薦同時隨訪24 h 尿游離皮質醇和1 mg 地塞米松抑制試驗，但由于這些檢查在嬰幼兒可行性較差，可通過臨床檢查（如生長曲線和/或體重過度增加）來進行指導。 由于甲狀腺結節發病較晚，首次頸部超聲檢查可于10 歲時進行。 女性患者可于青春期后進行卵巢和乳房超聲監測。 盡管LCCSCT 最早報道的發生年齡為2 歲，由于治療受限，不推薦對該年齡段患兒進行常規睪丸超聲檢查。

對青春期或成年后確診CNC 患者， 推薦首次診斷時盡早完善以下檢查： 超聲心動圖，24 h 尿游離皮質醇，1 mg 地塞米松抑制試驗，胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）和PRL，甲狀腺超聲，垂體、脊柱和腹部MRI，盆腔超聲/MRI或鉬靶檢查（女性），睪丸超聲（男性）。超聲心動圖、24 h 超聲心動圖、1 mg 地塞米松抑制試驗、IGF-1和PRL 宜每年隨訪復查， 但對其他檢查的隨訪頻率尚無共識，應根據初次評估情況綜合決定。

預 防

鑒于CNC 表現可能出現于3 歲前， 因此對于已確診CNC 的PPNAD， 對PPNAD 突變攜帶者一級親屬應在嬰兒出生后前2 年提供遺傳學咨詢，并進行討論，制定適當的隨訪計劃，以便能夠早期診斷和治療[20]。