CTD-ILD患者血清KL-6與肺功能、實驗室指標的相關性:Meta分析

李子鋒 尹 龍 侯曉強 常彩云 雷云宏 付遠芝

(三峽大學 第一臨床醫學院[宜昌市中心人民醫院]中醫科,湖北 宜昌 443003)

結締組織病(connective tissue disease,CTD)是一系列由自身免疫異常引起的疾病,可累及全身器官[1]。間質性肺病(interstitial lung disease,ILD)是一組異質性疾病,包含已知病因的間質性肺疾病與特發性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP)等疾病[2]。CTD 的發病原因與遺傳、表觀遺傳及環境等因素有關,但CTD 繼發ILD 的發病機制暫不清楚,可能是由于CTD 患者自身組織相關抗原與致敏淋巴細胞相結合,從而對肺臟造成免疫損傷,約15%的CTD 患者常繼發ILD[3]。涎液化糖鏈抗原-6(Krebs von den lungen-6,KL-6)主要表達于Ⅱ型肺泡細胞和支氣管上皮細胞,是一種大分子糖蛋白,可作為炎癥程度和肺纖維化的指標[4]。既往研究顯示,結締組織病相關間質性肺病(connective tissue disease-associated interstitial lung diseases,CTD-ILD)患者血清KL-6與肺功能、實驗室指標相關性的結論并不一致[5-6],且CTD-ILD 患者血清KL-6 與肺功能、實驗室指標相關性的Meta分析或系統評價鮮有報道。本研究擬對CTD-ILD 患者血清KL-6與肺功能、實驗室指標的相關性進行系統評價和Meta分析,以期為相關臨床決策提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 研究類型病例對照研究(case-control studies,CCS)、隊列研究(cohort studies,CS)和橫斷面研究(crosssectional study,CSS)。

1.1.2 研究對象

CTD-ILD 患者。

1.1.3 研究指標

①血清KL-6 與肺功能指標的相關性。肺功能指標包括:用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung,DLCO)、肺總量(total lung capacity,TLC)及占預計值的百分比。②血清KL-6與實驗室指標的相關性。實驗室指標包括:白細胞(white blood cell,WBC)、血紅蛋白(hemoglobin,HGB)、血小板(platelet,PLT)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、D-二聚體(D-dimer,D-D)、IgG、IgA、IgM、C3、C4、類風濕因子(rheumatoid factor,RF)、C 反應蛋白(C-reactive protein,CRP)及紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)。

1.1.4 排除標準

①無法獲取任何一項上述研究指標的數據;②無法獲取全文;③重復發表;④年齡<18歲。

1.2 檢索策略

檢索時間為數據庫建立至2021年9月18日;以“全文”為限定字段;數據庫為PubMed、Web of Science、Cochrane Library、知網、萬方與維普。

具體檢索策略如下(以PubMed為例):

#1:connective tissue disease-related interstitial lung disease OR CTD-ILD

#2:Krebs von den lungen-6 OR KL-6#3:#1 AND #2

1.3 文獻篩選和資料提取

兩位研究員獨立進行文獻篩選與數據提取,對于有差異的文獻與數據,核查全文后討論決定,提取的資料包括第一作者、發表年份、語言、研究類型、肺功能指標及實驗室指標等。

1.4 文獻質量評價

兩位研究員分別進行評價,對于有歧義的部分通過討論解決分歧,仍不能解決的咨詢第三方決定。使用Newcastle-Ottawa Scale (NOS)量表[7]評價CCS與CS,使用JBI橫斷面研究評價工具[8]評價CSS。

1.5 統計學方法

采用R 4.02軟件metacor程序包進行相關系數Meta分析。以Spearman相關系數(correlation coefficient,r)及其95%置信區間(confidence interval,CI)作為效應量;部分Pearson 相關系數轉換為Spearman相關系數[9]后納入分析。根據I2檢驗確定研究間異質性的大小,若I2<50%使用固定效應模型進行Meta分析;若I2>50%認為研究間異質性較大,使用隨機效應模型進行合并。P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

本研究6個數據庫共檢索出相關文獻331篇,使用Note express軟件剔除57篇重復文獻,剩下274篇文獻閱讀標題與摘要剔除204篇,剩余70篇文獻閱讀全文后剔除45 篇,最終25 篇文獻納入本次Meta分析,詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

本次研究共納入25篇文獻,發表年限從2015—2021年;包含13篇期刊論文與12篇學位論文;3篇英文,22篇中文;研究地點涉及中國、韓國及日本(表1)。

表1 文獻基本資料表

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果

本次研究共納入22 篇CCS、2 篇CS 與1 篇CSS;使用NOS 量表對CCS 與CS 進行評價,使用JBI橫斷面研究評價工具對CSS進行評價,評價結果見表2。

表2 偏倚風險評價表

2.4 Meta分析結果

2.4.1 CTD-ILD 患者血清KL-6與肺功能相關性的Meta分析

共有18篇文獻報道了KL-6 與肺功能相關性,包含1 395名患者。肺功能相關指標均與KL-6呈負相關性,合并的相關系數為-0.619～-0.272,詳見表3。所有指標納入文獻均小于10篇,未進行發表偏倚檢驗。

表3 CTD-ILD患者血清KL-6與肺功能相關性

2.4.2 CTD-ILD 患者血清KL-6與實驗室指標相關性的Meta分析

共有12篇文獻報道了KL-6與實驗室指標的相關性,包含761名患者。WBC、LDH、D-D 與KL-6有相關性,合并后相關系數分別為0.091、0.383、-0.195。其余指標均與KL-6 無明顯相關性(P>0.05),詳見表4。Egger檢驗發現,CRP(t=0.05,P=0.963)與ESR(t=1.2,P=0.264)相關文獻均無發表偏倚(P>0.05),其余指標納入文獻少于10篇,未進行檢驗。

表4 CTD-ILD患者血清KL-6與實驗室指標相關性

3 討論

Meta分析結果表明,CTD-ILD 患者KL-6水平與肺功能相關指標呈不同程度負相關,合并的相關系數為-0.619～-0.272,提示KL-6可能作為CTDILD 疾病嚴重程度的預測因子。KL-6主要表達于肺泡Ⅱ型上皮細胞及支氣管上皮細胞,當肺部損傷時,肺泡Ⅱ型上皮細胞再生,KL-6表達量大幅增加,且大量釋放入血[5]。研究發現[33],KL-6 與趨化因子CC配體18(CC chemokine ligand 18,CCL-18)在特發性肺纖維化發病的過程中有協同調節作用。CCL-18參與了轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信號通路的活化,KL-6 通過活化TGF-β信號轉導促進肺纖維化進程。肺功能與KL-6呈負相關,一方面可能是由于高水平KL-6 抑制 TNF-α信號通路的活化,使得肺泡細胞的自我更新能力和代謝功能下降導致肺功能受損;另一方面可能是由于高水平KL-6活化TGF-β信號通路,抑制細胞外基質的降解并促進細胞外基質的過度合成,導致肺部纖維化的發生,對肺功能造成嚴重影響[14]。

乳酸脫氫酶與血清KL-6呈正相關,相關系數為0.383,其余實驗室指標與血清KL-6無相關性(P>0.05)或弱相關性(r=-0.195～0.091)。LDH 是一種糖酵解酶,可催化乳酸氧化為丙酮,在機體自身免疫調節與炎性反應中發揮著重要作用[15]。LDH 在細胞與體液之中存在,當組織發生損傷時LDH 被釋放入血,導致血液中LDH 升高[22]。LDH 包括LDH1、LDH2、LDH3、LDH4和LDH5五種同工酶,LDH3主要表達于肺部,當CTD 患者自身的組織相關抗原與致敏淋巴細胞相結合對肺臟造成免疫損傷時,肺泡Ⅱ型上皮細胞再生,KL-6表達量大幅增加。同時,存在于肺泡Ⅱ型上皮細胞、內皮細胞和嗜中性粒細胞中LDH 的合成增加[24],可能導致KL-6 與LDH 具有一定程度的相關性。

本次Meta分析存在部分不足:①CTD 疾病種類、治療方式、相關檢測方法存在差異,可能會影響結果的準確性;②納入人群主要集中于亞洲地區,可能會影響結論的普適性;③本次研究只檢索了6個中英文數據庫,可能存在選擇偏倚;④本次研究部分指標相關文獻較少,未評價發表偏倚。

綜上所述,現有證據表明CTD-ILD 患者血清KL-6與肺功能及LDH 存在相關性。通過進行血清KL-6與LDH 的檢測,對CTD-ILD 的早期病情判斷與臨床決策有一定的參考價值。