左外葉肝切除肝移植聯合二期全肝切除術(RAPID)治療肝臟惡性腫瘤

孫 平, 付 廣, 鄭啟昌△

1華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院肝膽外科,武漢 430022 2南華大學附屬第一醫院胃腸外科,衡陽 421001

原發性肝癌是發病率全球第六的惡性腫瘤,且由于惡性程度僅次于胰腺癌,死亡率位居全球第四。慢性病毒性肝炎是肝硬化和原發性肝癌最常見病因,由于我國人群乙肝病毒攜帶率高,全球大部分原發性肝癌存在于我國[1]。肝臟亦是腹盆腔惡性腫瘤最常見的轉移部位,其中又以結直腸癌肝轉移最為多見,約50%結直腸癌患者會發生肝轉移,而結直腸癌發病率又高于肝癌[2],因此,原發性和繼發性肝癌成為危害人民群眾生命健康的重要殺手。眾所周知,根治性切除是治愈肝癌、獲得長期生存的主要手段,雖然近十年分子靶向治療和免疫治療取得很大進步,但對總生存的延長有限。因此,探索新的術式以讓更多的患者有機會獲得根治性切除,仍然是重要的研究方向,譬如近年逐漸開展的聯合肝臟離斷和門靜脈結扎二步肝切除術(ALPPS)[3-4]以及對轉移性肝癌行肝移植的探索[5]。

ALPPS出現之前,如果遇到肝右葉腫瘤巨大而殘肝體積不夠的情況,通常在術前行擬切除側門靜脈栓塞以增加保留側肝血流,使保留側肝體積增加,但通常需要數月且效果有限[6]。ALPPS可認為是在此原理上的改進:第一次手術沿擬切除界面離斷肝實質并結扎門靜脈右支,術后左肝體積可快速增加;二期手術待殘余肝體積足夠后(通常在一期手術1～2周內),切除右肝[3]。此術式為不可切除的肝腫瘤提供了根治的機會。肝移植是另一種選擇,但由于無法有效解決術后腫瘤復發的難題,生存期有限,再加上供肝極其稀缺,全世界均從嚴把握肝癌肝移植適應證。然而,探索從未停止。挪威奧斯陸的團隊對21例經過高度選擇的不可切除的結直腸癌肝轉移(ur-CRLM)患者行肝移植治療,5年生存率達到56%,對入選標準進行優化后,進一步提高到83%,而傳統化療組只有9%[7-8],但兩組中位無進展生存期相當(約8～10個月),可見良好的遠期生存亦得益于輔助治療的進步。但無論如何,該研究為尋求拓寬肝癌肝移植適應證注入了新的動力,目前已有多項注冊的相關臨床研究[9]。為了彌合肝癌肝移植療效和供肝短缺之間的矛盾,融合了ALPPS和肝移植優勢的新術式左外葉肝切除肝移植聯合二期全肝切除術(resection and partial liver segment 2/3 transplantation with delayed total hepatectomy,RAPID)誕生[10]。

1 RAPID手術誕生的理論背景

奧斯陸的Line團隊在對ur-CRLM行肝移植并取得極佳效果后,開始著手解決供肝短缺的矛盾。他們首先想到通過劈裂式肝移植將一個供肝供給2個受者來增加肝源,但由于一個供肝無法同時滿足兩個成人,通常的做法是將右側(Ⅰ+Ⅳ～Ⅷ段)供給成人,左側(Ⅱ～Ⅲ段)供給兒童[11]。由于兒童肝移植的需求較少,且活體供肝較為普遍,對死亡供肝的需求較小,造成了部分左外葉供肝的浪費。那么成人有沒有辦法用到這些被浪費的左外葉供肝呢?

不得不承認,小體積供肝會帶來許多難以克服的挑戰。首先,小體積肝臟無法滿足機體的代謝需要,為了克服該障礙,手術必須分2期,一期移植左外葉肝臟同時保留受者殘余肝臟,以補償移植物的不足;二期待移植物增生到體積足夠后切除殘余肝臟。這即需要移植物體積能在短時間內快速增加,也對外科技術和圍手術期管理提出了更高要求。其次,需要克服小肝綜合征的風險[12]。小肝綜合征是由于門脈高灌注和高壓力(PVP>20 mmHg)從而破壞肝臟微循環,引起動脈收縮,肝功能障礙甚至肝衰竭,導致移植失敗[13]。PVP既不能太高,也不能太低,太低導致供肝增生乏力,亦可能引起所謂的“盜血”現象。最后,由于供肝門靜脈血流增加,肝動脈血流代償減少,從而引起動脈性缺血甚至動脈血栓。因此,在結扎門靜脈右支向左分流后,不僅要控制PVP上限,亦要保證肝動脈有足夠的血流量。輔助性肝移植亦是很早就提出并應用于臨床的概念[14],華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院陳孝平院士團隊亦探索了小體積輔助肝移植在終末期乙肝肝硬化中的應用,術中保留右肝,僅替換左肝,術后移植肝明顯增生,右肝明顯萎縮,受者均存活良好[15]。這些理論和技術的積累,加上ALPPS和肝移植的廣泛開展,均為RAPID的開展提供了條件,將兩種術式的理念合二為一,既可以克服ALPPS手術保留側肝臟不能有不可切除腫瘤的禁忌,又可以克服左外葉供肝的不足,拓寬了供體來源。

2 RAPID手術適應證

基本同奧斯陸團隊選擇ur-CRLM患者行肝移植的適應證類似:體能狀況評分(ECOG-PS)0～1分;病理確診的結直腸腺癌;無原位復發及肝外腹腔轉移;肝轉移不可切除(可切除性由肝膽外科、腫瘤內科、移植科和影像科組成的多學科團隊評估,每周重復1次);可有至多3個肺部轉移灶(均<15 mm);接受了至少8周的化療;實驗室檢查同時滿足:血紅蛋白>10 g/dL,中性粒細胞>1.0×109/L(治療后),血小板>10×109/L,膽紅素<2倍正常上限,ALT/AST<5倍正常上限,肌酐<1.25倍正常上限,白蛋白正常[10]。該團隊亦通過后續的回顧性研究,分析了ur-CRLM患者行肝移植術后預后不佳的高危因素,提出了一些改良的入選標準,以提高手術療效,可為RAPID手術適應證提供參考[16],該手術的適應證亦可參考國際肝膽胰協會關于ur-CRLM患者行肝移植的最新的指南共識[17]。除了ur-CRLM患者,亦有學者探索將RAPID手術用于肝硬化肝癌患者[18-19]。

3 RAPID手術步驟

自2014年6月第1例RAPID手術開展以來,已有多種RAPID術式應用于臨床:按供肝來源可分為死亡供肝RAPID手術[10]和活體供肝RAPID手術[20-21];按移植物安放位置可分為原位移植和異位移植,后者一期手術將移植物移植于脾窩而不處理受者肝臟,二期手術再行全肝切除(RAVAS)[22-23]。但有專家認為異位肝移植可能血管并發癥發生率較高,如流出道梗阻導致Budd-Chiari綜合征[24],但整體而言,異位肝移植可以取得滿意的效果,且給不適合原位肝移植的患者提供了選擇[25-26]。其它改進亦包括一期手術同時行原發灶切除+淋巴結清掃+肝切除+肝移植[20],也包括一期切除范圍從Ⅰ～Ⅲ段擴大到Ⅰ～Ⅳ段,以利用肝中靜脈擴大肝靜脈吻合口徑,避免術后狹窄。手術過程以最早實施的原位死亡供肝RAPID手術(圖1)為例介紹如下。

A:手術前狀態;B:一期左外葉肝切除肝移植后狀態;C:二期手術前狀態,左肝增生,右肝萎縮;D:二期手術后狀態

3.1 一期手術

包括左肝切除+左外葉肝移植+門靜脈右支結扎,腹腔探查排除肝外復發和轉移,原位復發,腹膜轉移和淋巴結轉移;游離肝動脈及門靜脈左右支;遵循無瘤原則切除左肝(包含左外葉及尾狀葉,即Ⅰ～Ⅲ段);左外葉供肝植入:背駝式技術吻合肝靜脈;依次吻合門靜脈和肝動脈;吻合完成15 min后,先監測基礎門靜脈及肝動脈血流量以及門靜脈壓力,后夾閉門靜脈右支重復監測以上指標,結扎門靜脈右支,如果PVP >20 mmHg,行限制門靜脈壓力的操作(限流或分流)[27];膽管吻合;為減少肝臟斷面間的粘連,降低二期手術難度,斷面可使用涂有人凝血因子纖維蛋白原和凝血酶的膠原海綿或其它有效措施。

3.2 手術間歇期

停用化療藥以免影響移植肝增生;合理選用免疫抑制劑;密切監測肝功能;每周行肝臟CT監測移植肝體積,待移植物/體重比(GBWR)>0.8或移植物達到標準肝體積的35%～40%,可行二期手術。

3.3 二期手術

殘余肝切除,類似經典ALPPS手術[3-4]。

4 RAPID手術結局

從已發表的文獻報道來看,截至2019年12月,全世界已有11例ur-CRLM患者行RAPID手術,其中3例納入了死亡供肝RAPID手術的臨床研究(NCT02215889)[28]:此3例中1例術后40天死于肝動脈血栓形成和膽道感染;另2例約術后2月肝靜脈狹窄植入靜脈支架,但均存活至今,1例已經無病生存5.5年;另一例已存活2年,但術后12月發現肺轉移,術后18月發現骨轉移。有8例接受了活體供肝RAPID手術(5例德國,2例意大利,1例比利時,但其中2例使用了左半肝供肝而不是左外葉供肝),所有供者均未出現并發癥。第1例德國患者,術后21 d懷疑排斥反應調整了免疫抑制劑;術后34天出現膽瘺膽汁性腹膜炎,予手術引流后3周痊愈;術后41天出現特發性血小板減少性紫癜,1周后自愈;術后5月出現肺轉移骨轉移,術后24月死于放射性同位素治療并發癥。另一例德國患者術后4月死于肺栓塞,未發現腫瘤復發。最后3例德國患者隨訪6～18個月,均存活且無復發。德國以外的3例患者結局尚無報道[21]。新近的一篇文獻報道了1例活體供肝RAPID術式用于肝硬化肝癌的患者,左外葉移植后22 d,移植物受者重量比從0.35增長至0.6,然后進行了二期肝切除,術后恢復順利,截至投稿患者已經無復發生存1年[18]。

5 RAPID技術要點

由于最初的病例均是一期切除肝臟Ⅰ～Ⅲ段[10],然后肝左靜脈對端吻合,有2例患者術后2月出現肝靜脈狹窄需要植入靜脈支架,考慮由于術后短期內移植肝快速增生導致肝靜脈扭曲所致。支架植入雖然解除了狹窄,但如何避免才是根本,可能的解決方案包括:供肝肝左靜脈同擴大的受者下腔靜脈吻合;同時切除Ⅳ段(Ⅰ～Ⅳ段),利用上受者肝中靜脈,供肝肝左靜脈同整形后的受者肝左肝中靜脈吻合[20]。其它技術細節亦包括:切除左肝時高位離斷左側肝管并縫扎斷端,可避免對右側肝管和肝總管的損傷;為方便二期手術,供肝門靜脈同受者門靜脈主干行端側吻合,供肝肝動脈同受者肝總動脈行端側吻合;亦有術者先行離斷門靜脈右支,行門靜脈對端吻合,后根據門靜脈壓力決定是否行限制門靜脈壓力的操作,而控制好小體積移植物的門靜脈流量和壓力被認為是該手術成功的關鍵,但目前納入的均是無肝硬化的患者,尚無病例用到限制門靜脈壓力的額外操作;首選肝管空腸Roux-en-Y吻合方便二期手術操作。

6 可能的爭議

有學者質疑活體供肝RAPID手術,認為為何不行傳統的活體肝移植,即可一次完成手術,還能降低分期手術期間腫瘤播散轉移的風險。而活體供肝RAPID手術的倡導者認為,因為選取的都是ur-CRLM患者,雖然總生存不錯,但復發風險極高,仍被認為是姑息手術。而傳統的活體肝移植需行供者半肝切取,雖然在全世界范圍內,死亡的受者僅為個位數,但并發癥發生率不低。為了治療并不早期的腫瘤,而將供者置于危險的境地,不符合倫理,保證供者的安全才是最高目標,左外葉供肝剛好可將供者風險降到最低[29]。相較死亡供體,活體供肝還有一個優勢:由于死亡供者在時間上的不可預測性,而CRLM患者需要定期化療,只有較小的化療間隙期適合手術,窗口極小,時間上難以調和,而活體供者可以克服該障礙,選擇最佳手術時機。

另一個爭論是移植后免疫抑制劑的使用以及肝臟再生可能加速腫瘤生長和轉移,尤其是在兩次手術的間隙。但奧斯陸的團隊在對ur-CRLM行肝移植的前期研究發現,即使是移植后復發的患者,自復發開始,5年生存率仍然達到53%,而行姑息化療的患者5年生存率為0,由此說明,免疫抑制劑的使用并未明顯促進腫瘤進展[8],現在也有具有抗血管生成等腫瘤抑制作用的免疫抑制劑可供選用如mTor抑制劑(西羅莫司和衣維莫司)[30]。亦有手術團隊考慮在兩次手術間使用抗EGFR單克隆抗體抑制腫瘤進展[22]。

7 展望

對于經過選擇的ur-CRLM患者行肝移植是一個切實可行的選擇[16]。且最新的回顧性研究發現,其生存率優于先行門靜脈栓塞,然后二期行肝切除的患者[31]。死亡供者RAPID手術受限于供肝不足,難以廣泛開展,而傳統的活體供肝肝移植無法較好地平衡供者風險和受者獲益,活體供肝RAPID手術則可結合兩者優點,彌補相互不足,在同時可常規開展ALPPS和活體肝移植尤其是兒童活體肝移植的中心,可行探索性嘗試,進行臨床研究(需進行多學科討論并獲得倫理委員會通過)。但現階段,囿于手術的復雜性和高風險,必須從嚴把握適應證,努力做到風險最小化,獲益最大化。并對患者進行長期隨訪,明確該術式的中長期療效,并為技術的改進和適應證的選擇提供依據。未來還可能探索該術式在原發性肝癌和其它種類的惡性腫瘤肝轉移患者中的應用價值。