復方半邊蓮注射液不良反應文獻分析

許俐娜，陳昱，羅卉，楊靜，瞿萍

江西省兒童醫院，江西 南昌 330006

復方半邊蓮注射液是由半邊蓮、半枝蓮、白花蛇舌草三味中藥組成，所含化學成分主要為山梗菜堿、山梗菜酮堿、黃酮苷和皂苷等，具有清熱解毒，消腫止痛的功效，臨床主要用于上呼吸道感染、肺炎、氣管炎和支氣管炎、外感高熱、小兒秋季腹瀉等［1］，也可輔助治療腫瘤［2］。中藥注射劑具有成分復雜多變，未知成分多等特點，是中藥不良反應里比例最高的、程度最嚴重的劑型［3-4］。隨著復方半邊蓮注射液在臨床的廣泛應用，不良反應個案報道也逐漸增多，但未見較為全面的文獻分析。本文通過系統檢索既往復方半邊蓮注射液不良反應的文獻，對其發生情況進行匯總，分析藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）發生的規律及相關因素，促進臨床合理用藥。

1 資料來源與方法

1.1 資料來源

中文數據庫以檢索詞“復方半邊蓮注射液”“半邊蓮注射液”“致”“引起”“不良反應”“副作用”“過敏”等組合搭配，英文數據庫以“compound lobelia Chinensis Injection”“adverse reaction”“induced”“related”為檢索詞，采用主題詞和自由詞結合的方式。檢索時間為建庫以來至2022 年12 月。經過全文閱讀評估，排除與復方半邊蓮注射液ADR 無關或重復報道的文獻后，最終12 篇文獻納入本研究［5-16］，共計29 例ADR 病例。

1.2 統計學方法

通過回顧性研究及文獻計量學方法，統計和分析收集的29 例復方半邊蓮注射液所致的ADR 病例的年齡、性別、過敏史、原患疾病、用藥劑量及溶媒、不良反應發生時間及轉歸時間、ADR 累及器官及臨床表現。

2 結果

2.1 發生ADR 患者的性別與年齡分布

29 例ADR 病例，男性17 例（58.62%），女性10 例（34.48%），未知2 例（6.90%），男性ADR 患者占比高于女性。從年齡分布來看，年齡小于18 歲的8 例（27.59%），年齡18～50 歲的18 例（62.07%），年齡大于50 歲的1 例，年齡未知的2 例，ADR 病例主要集中在未成年人和青壯年。

2.2 原患疾病及過敏史

復方半邊蓮注射液致ADR 的29 例患者中，原患疾病為上呼吸道感染者最多，共計24 例，占比82.76%，其余就診原因分別尿急尿痛、多發性癤腫、宮頸癌宮頸鱗癌Ⅲb 潰瘍型、支氣管肺炎（細菌性）各1 例患者（3.45%），1 例未明。

29 例ADR 患者中無過敏史者5 例，1 例有食蝗蟲過敏史，2 例有藥物過敏史，其余21 例未描述過敏史。

2.3 患者給藥方式與用藥劑量及溶媒

發生ADR 患者中溶媒為5%葡萄糖溶液的19 例（65.52%），溶媒為0.9% 氯化鈉溶液的2例（6.90%），溶媒為5% 葡萄糖氯化鈉的4 例（13.79%），溶媒不詳的3 例（10.34%），1 例患者給藥方式為肌注，無溶媒，其他28 例均為靜脈滴注。給藥方式、劑量及溶媒具體見表1。

表1 給藥方式與劑量及溶媒

2.4 ADR 發生時間

29 例患者ADR 發生時間長短不一，其中發生時間最短的為用藥1 min 后，最長為50 min，2 例記錄不詳。詳細情況見表2。

表2 ADR發生時間分布

2.5 ADR 累及系統和臨床表現

按每發生一種不良反應為1 例次計算，29 例患者共發生不同ADR 186 例次。所致的ADR 涉及全身多個系統，以皮膚及附件損害（26.88%）和心血管系統損害（18.82%）最為常見，其次為全身性損害（17.74%）、中樞及外周神經損害（15.05%）、呼吸系統損害（13.98%）、胃腸道系統損害（7.53%）。具體情況見表3。

表3 ADR累及系統及臨床表現

2.6 ADR 轉歸時間

29 例ADR 患者經過停藥及對癥治療后全部恢復正常。轉歸時間最短為5 min，最長為24 h，有15 例記錄不詳。轉歸情況見表4。

表4 不良反應轉歸時間分布

3 討論

3.1 ADR 與藥物本身

復方半邊蓮注射液是一種多組分的復方制劑，組方為半邊蓮、半枝蓮、白花蛇舌草。中藥注射劑的成分復雜，除了大類的指標成分外，還有許多未知的化學成分存在于制劑中，哪些成分參與了不良反應目前還亟待搞清楚。同時中藥注射液內在質量的不穩定性、藥材質量的不穩定性、制備工藝條件不一致性等都可導致其不良反應的發生［17-18］。

3.2 ADR 與患者過敏史

本研究29 例ADR 案例中無過敏史者5 例，1例有食蝗蟲過敏史，2 例有藥物過敏史，其余21 例未描述過敏史。中藥注射液劑不良反應發生率與藥物、食物過敏史密切相關，既往有過敏史患者更易發生不良反應［19-20］。復方半邊蓮注射液說明書上明確載明“對本品過敏者禁用，過敏體質者慎用”，而本研究多數病例既往過敏史情況缺失，提示臨床醫生在使用復方半邊蓮注射液前需詳細詢問病史，完善患者過敏史，預防不良反應的發生。

3.3 ADR 與超說明書用藥

本研究收集的29 例復方半邊蓮注射液致ADR病例，原患疾病為上呼吸道感染者最多，其余就診原因分別為尿急尿痛、多發性癤腫、宮頸癌宮頸鱗癌Ⅲb 潰瘍型、支氣管肺炎（細菌性）；而復方半邊蓮注射液說明書適應證為多發性癤腫、扁桃體炎、乳腺炎等，存在一定比例的超適應證用藥。發生ADR 患者中28 例均為靜脈滴注，只有1 例患者給藥方式為肌注，而說明書【用法用量】項下只有肌注，超用法用量使用情況非常普遍。

超藥品說明書用藥（off-label use of drugs）是指藥物的應用超出了國家藥品監管部門認可的生產廠家提供的藥品說明書界定范圍，包括但不限于超適應證、劑量、頻次、療程、給藥途徑和用藥人群等［21-22］。臨床上中藥注射劑超說明書用藥情況較普遍，超說明書用藥帶來的用藥安全性問題也越來越重視［23-25］。超說明書用藥是影響中藥注射劑臨床合理使用的重要因素之一。中藥注射劑說明書更新滯后，說明書不良反應禁忌證等內容缺失，適應證多以中醫病證為主等原因，導致醫生和護士在使用中藥注射劑存在一定的困難，用藥安全性受到影響。

中藥注射液是以中醫藥理論為指導，采用現代科學技術和方法，從中藥、天然藥物的單方或復方中提取的有效物質制成的［26］。臨床醫生應提高中醫藥基礎理論的學習，選用中藥注射液應嚴格掌握適應證，辨證施治，同時在使用過程中嚴格按照說明書規定劑量和給藥途徑使用，避免不適宜用藥。醫院可應用信息化的手段如合理用藥管控系統，在處方前置審核中攔截掉一些超常處方，嚴格管理超說明書用藥。中藥注射液劑的生產廠家應加強對說明書的修訂，及時增加ADR 警示內容，盡快補全缺項資料，給藥途徑、用法用量更貼近人用經驗，為臨床合理使用提供更確切的循證依據。

4 小結

本研究評價了復方半邊蓮注射ADR 發生的情況及相關因素，發現藥物本身的因素、患者的個體差異、超說明用藥等都與ADR 的發生相關。但由于收集的文獻年代較久，病例較少，同時還存在ADR 病例關鍵信息缺失等因素，本研究還存在一定的局限性。應不斷加強對復方半邊蓮注射液等中藥注射液不良反應的監測、報告，完善報告規范，明確ADR 發生的原因和影響因素，以期減少和預防不良反應的發生。