基于FAERS 的對乙酰氨基酚藥物不良反應性別差異信號分析

崔潤麗

（河北化工醫藥職業技術學院質量檢測與管理系，石家莊 050026）

對乙酰氨基酚（N-乙?；?對氨基苯酚、撲熱息痛）為乙酰苯胺類衍生藥物，是應用最廣泛的鎮痛和退燒藥之一，臨床上常用于成人及兒童的感冒發燒、頭疼眩暈和其他疾病所引起的輕度至中度的疼痛、發熱[1-2]。由于男性和女性在藥代動力學、毒理動力學及藥效學方面存在差異[3]，臨床上應用某些藥物時其不良反應也存在性別差異。因此研究對乙酰氨基酚不良反應在性別上的不同表現，對于提高該藥的有效性和安全性、避免和減輕不良反應具有重要意義。目前，尚無對乙酰氨基酚性別差異不良反應的數據研究。本文研究數據集來源為美國食品藥品監督管理局不良反應報告系統（food and drug administ-ration advers event reporting system，FAERS）中所記錄的不良反應報告，使用比值失衡測量法進行不良反應信號檢測。分析挖掘對乙酰氨基酚藥物不良反應的性別差異信號強度，進行藥物警戒和安全性監測，更好的為不同性別患者使用對乙酰氨基酚提供用藥決策支持以及在科研時充分考慮性別帶來的影響。

1 資料與方法

1.1 數據來源及篩選 本研究使用數據來源于美國FAERS[4]數據庫。該數據庫包含了各種藥物和生物制品的不良反應報告，均來自醫療保健提供者、患者和藥品制造商等。報告中包含了藥品的名稱、用藥方式、不良反應的描述和嚴重程度等信息。

本研究提取2004 年1 月1 日—2022 年12 月31 日不同性別的不良反應報告，進行了數據篩選，刪除其中的重復項、缺失項和錯誤報告。

1.2 研究方法 使用國際醫學用語詞典（medical dictionary for drug regulatory activities，MEDDRA）的首選語（preferred terms，PT）進行檢索。檢索藥物名稱為：ACAMOL、TYLENOL、APAP、ACETOMINOPHEN、EXCEDRIN、DATRIL、PANADOL、PARACTAMOL、ACETAMINOPHEN。將所有報告整理合并，依據性別分類，并將其歸類到不同的系統器官分類（system organ classification，SOC）。使用比例失衡測量法[5]進行研究，見表1。

表1 比例失衡測量法四格表Tab.1 Proportional imbalance measurement method four fold table

使用報告比值比例（reporting odds ratio，ROR[6]）、比例報告比值比（proportional reporting ratio，PRR）、貝葉斯置信傳播神經網絡（bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）、多項伽瑪泊松分布縮減法（multi-item gamma poisson shrinker，MGPS）進行分析，檢測算法公式與標準見表2。

表2 檢測算法Tab.2 Detection algorithm

2 結果

2.1 基本情況 共提取報告231 264 份，經篩選后保留217 935 份。按性別分類后，共獲取女性不良反應報告85 643 份，男性132 244 份。

2.2 不良反應信號檢測結果 按照不良反應報告數進行排序，在PT 層面，女性相較于男性更可能發生惡心、疼痛（報告中未記錄具體部位）、嘔吐、頭痛、腹瀉、焦慮、抑郁、腹部疼痛、關節痛等不良反應，見表3。按照不良反應性別關聯性強弱，女性相較于男性更可能發生慢性膽囊炎、慢性鼻竇炎、干燥綜合征、膽絞痛、視力下降、胃炎、牙周炎等不良反應，見表4。

表3 女性對乙酰氨基酚不良反應報告數排序前20 位風險信號檢測結果Tab.3 Ranking of top 20 risk signal detection results for adverse event reports of acetaminophen in women

表4 女性對乙酰氨基酚不良反應關聯性排序前10 位風險信號檢測結果Tab.4 Ranking of the top 10 risk signal detection results for adverse events related to acetaminophen in women

按照不良反應報告數進行排序，在PT 層面，男性相較于女性更可能發生低血壓、胸痛、急性腎功能衰竭、心肌梗死、高血壓、腎功能衰竭、敗血癥、皮疹、呼吸衰竭等不良反應，見表5。按照不良反應性別關聯性強弱，男性相較于女性更可能發生胃穿孔、腹股溝疝、尿液顏色異常、橫紋肌溶解癥、腎功能衰竭、大便形狀不規則、急性呼吸窘迫綜合征、氧飽和度降低、尿潴留、肺充血等不良反應，見表6。

表5 男性對乙酰氨基酚不良反應報告數排序前20 位風險信號檢測結果Tab.5 Ranking of top 20 risk signal detection results for adverse event reports of acetaminophen in men

表6 男性對乙酰氨基酚不良反應關聯性排序前10 位風險信號檢測結果Tab.6 Ranking of the top 10 risk signal detection results for adverse events related to acetaminophen in men

2.3 不良反應累及的系統器官 使用BinPortal 數據庫（http：//purl.bioontology.org/ontology/MEDDRA）查詢各PT 對應的MEDDRA 屬于集中系統器官分類（system organ class，SOC），對上述陽性信號多的PT 進行SOC 分類排序，結果見表7、8。

表7 女性PT 陽性信號系統器官分類排序Tab.7 System organ classranking of positive PT signals in females

表8 男性PT 陽性信號系統器官分類排序Tab.8 System organ classranking of positive PT signals in males

2.4 信號結果可視化 針對對乙酰氨基酚性別差異性不良反應信號挖掘結果進一步分析，繪制了“火山圖”（散點圖）進行信號的可視化結果展示，火山圖縱軸取-log10P 值為刻度，橫軸取log2ROR 值為刻度，結果如圖1 所示。圖中點表示藥品和不良反應的結合，虛線右側紅色代表女性患者更可能發生的潛在不良反應，左側藍色代表男性患者更可能發生的潛在不良反應。

圖1 對乙酰氨基酚性別差異風險信號火山圖Fig.1 Volcano map of gender difference risk signals for acetaminophen

3 討論

在確定藥品療效時一般采用隨機對照試驗進行評判，但其在藥品不良反應的評判上存在缺陷，并且在評價不同性別的不良反應發生情況方面尤其不足。利用上市后的藥物服用不良反應檢測報告，收集大量真實不良反應數據，充分挖掘藥物在不同性別間的差異性，可為個體化用藥提供參考，輔助醫師制定個性化的診療方案，提高臨床藥物使用的合理性和可靠性。FAERS 數據庫公開了自2004年第一季度至2022 年第四季度的所有不良反應報告，每季度都有更新，數據量大、可靠性高，為進行藥品的不良反應篩查監測分析提供了有效支撐。

對乙酰氨基酚主要在胃腸道內被吸收[7]，因此會發生一些胃腸系統的不良反應。Dwidmuthe 等[8]研究結果顯示，服用對乙酰氨基酚后會出現惡心、嘔吐等不良反應。Rodriguez-Moralles 等[9]研究發現，在服用對乙酰氨基酚后有6.1%（95%CI：2.4%～9.7%）的患者出現了腹瀉癥狀。Ahuja 等[10]比較口服和靜脈注射對乙酰氨基酚治療發熱兒童時的效果發現，靜脈注射患者中4%出現了便秘和口干的癥狀。Gonzalez-Valcarcel 等[11]研究表明，隨著服用對乙酰氨基酚劑量的增加，不良反應出血癥狀的風險也隨之增加。Hinz 等[12]通過分析流行病學數據發現，當高劑量的對乙酰氨基酚與雙氯芬酸鈉、阿司匹林等環氧合酶抑制劑同時服用時會增加胃腸道疾病風險。在本研究中，胃腸系統的不良反應報告數中共有11 620 例，其中女性7 927 例（68.2%），男性3 693例（31.8%）。與男性相比，女性更容易表現出惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振、消化不良等不良反應；而男性多見便秘、腸炎、結腸息肉、直腸周圍膿腫、肛瘺等不良反應。

對乙酰氨基酚在神經系統方面的不良反應主要有頭痛、焦慮、抑郁、感覺遲鈍、情緒低落[13]且此類不良反應女性的發生率明顯高于男性，男性神經系統相關不良反應主要是嗜睡[14]。對乙酰氨基酚可以很容易穿越血-腦屏障，并均勻分布在整個中樞神經系統[15]，通過抑制中樞神經系統中的脂氧合酶，影響疼痛感知和體溫調節[16]，這也是對乙酰氨基酚可緩解頭痛和降低發熱的原因。然而其可以穿透血-腦屏障就無法避免對腦細胞的不良反應。多項研究表明，對乙酰氨基酚會對中樞系統產生不良反應[17-18]，長期服用對乙酰氨基酚會導致用藥性頭痛[19]。

多項研究表明，服用過量對乙酰氨基酚會導致肝損傷和肝壞死[20-22]，且此不良反應并未發現明顯性別差異，因此在本文研究中不作為重點進行討論。

正常情況攝入的對乙酰氨基酚中90%代謝為無毒化合物，5%不代謝均以原形從尿液排除體外，其余則轉化為有毒化合物——N-乙?；?對苯醌亞胺。后者與肝谷胱甘肽結合，隨后從尿液中排出。當過量攝入時，有毒的N-乙?；?對苯醌亞胺不能全部與肝谷胱甘肽結合，會通過腎臟排泄，可能會造成腎小管缺血損傷、急性腎小管以及腎臟壞死[23]。橫紋肌溶解癥也是對乙酰氨基酚的不良反應之一，其會導致受損肌肉細胞中的肌紅蛋白釋放到循環系統中，導致急性腎損傷[24]。男性相較于女性更易發生腎功能衰竭和橫紋肌溶解癥。Alameri 等[25]研究靜脈注射對乙酰氨基酚后血壓的變化情況，在注射后15 min 或更短的時間內，34%的患者收縮壓下降了1～5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），26%收縮壓下降了6～10 mmHg。Young 等[26]研究也表明，對乙酰氨基酚會導致低血壓。本研究發現，男性低血壓有627例，女性602 例，男性相較于女性更容易發生低血壓。

綜上所述，對乙酰氨基酚可造成胃腸系統、神經系統、肝臟系統、腎臟系統、血液系統以及肌肉及結締組織的一些不良反應，過量使用更是可能造成腎功能衰竭等嚴重不良反應。然而多數研究均未考慮其在性別差異上的問題，本研究通過FAERS 提供的報告發現男性相較于女性更容易發生腎臟系統和呼吸系統的不良反應，女性更容易發生神經系統方面的不良反應。本文討論了各種相關的不良反應以及通過ROR、PRR、BCPNN、MGPS 算法量化比較了男女性在其中的差別，為臨床用藥提供了一些參考以及不良反應信號挖掘提供了一定的研究思路和方向。