法米替尼治療晚期實體瘤患者的藥代動力學及安全性

唐銀梅，馮元瑩，白桂穎，王璇，趙偉鵬，張杰，史業輝

（天津醫科大學腫瘤醫院乳腺內科，國家惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，乳腺癌防治教育重點實驗室，天津 300060）

受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）是一個跨膜蛋白家族，在許多細胞生物過程中至關重要，包括增殖、分化、遷移、血管生成和細胞存活等[1]。許多腫瘤的發生、發展都與酪氨酸激酶的異常表達密切相關。舒尼替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有強大的抗血管生成作用和抗腫瘤活性，已于2006 年被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于腎細胞癌和胃腸道間質瘤[2]的治療。臨床研究表明，單獨應用舒尼替尼對多種惡性實體腫瘤包括腎癌、對伊馬替尼耐藥的胃腸道間質瘤和晚期胰腺神經內分泌腫瘤等有效[2-4]。但舒尼替尼的嚴重或危及生命的不良事件已被報道，甚至FDA 也在舒尼替尼中增加了一個關于肝毒性的“黑匣子”警告的標簽[5]。法米替尼是一種新型的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，對多種RTK 表現出優異的抑制活性，包括干細胞因子受體、血管內皮生長因子受體（VEGFR）等。動物研究還表明，在人類腫瘤異種移植模型中，與單獨使用5-氟尿嘧啶等化療藥物相比，法米替尼在抑制腫瘤生長方面的效力更高[6]。由于Ⅰ期臨床劑量所采用的是不同小規格的劑量組合（1、4、12 mg），且劑量并未涵蓋Ⅲ期注冊研究所有劑量。因此本研究以同位素內標為參照，開展法米替尼15、20、25mg劑量組在晚期實體瘤患者的藥代動力學特征和安全性，旨在完善藥代特征描述并為臨床應用提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究中，46 例受試者簽署了知情同意書進行篩選，10 例受試者不符合入選/排除標準，4 例受試者撤回了知情同意，最后32 例受試者經篩選合格進行了入組。納入標準：（1）年齡≥18歲且≤70 歲，組織學確診并且經標準治療無效或目前無標準治療手段的晚期或轉移的實體瘤患者。（2）ECOG 體力狀況評分：0～1 分。（3）預計生存期≥3 個月。（4）主要器官功能良好，首次用藥7 d 內相關指標符合以下標準：①中性粒細胞計數≥1 500/mm3或≥1.5×109/L。②血小板計數≥100 000/mm3或≥100×109/L。③血紅蛋白≥90 g/L（14 d 內未輸血）。④血清總膽紅素≤1.5×正常值上限（ULN）。⑤血清肌酐≤1.5×ULN。⑥血谷丙轉氨酶（ALT）和血谷草轉氨酶（AST）分別≤2×ULN；如存在肝轉移，則為≤5×ULN。排除標準：（1）簽署知情同意書前3 周內接受過同類VEGFR 類小分子酪氨酸激酶抑制劑（如法米替尼、索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等）治療的患者。（2）患有高血壓且經兩種降壓藥物治療無法獲得良好控制者（收縮壓>140 mmHg，舒張壓>90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）。（3）已知或懷疑對法米替尼或同類藥物過敏。該研究方案已獲得天津醫科大學腫瘤醫院醫學倫理委員會批準（E2016151）。所有患者都對該研究提供了書面知情同意書。

1.2 研究方法 本研究為一項開放性臨床試驗。代謝產物SHR116637 有藥效活性，評估法米替尼15、20 與25 mg/d 及代謝物SHR116637 單次與多次給藥的藥代動力學特征與藥代動力學參數。單次給藥主要參數：（1）藥物濃度-時間曲線。（2）消除半衰期（t1/2）。（3）體內平均滯留時間（MRT）。（4）表觀分布容積（Vd/F）。（5）全身清除率（CL/F）。（6）達峰濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）。多次給藥主要參數：（1）藥物濃度-時間曲線。（2）Tmax。（3）穩態谷濃度（Css，min）。（4）穩態峰濃度（Css，max）。（5）消除半衰期（t1/2）。（6）穩態血漿濃度-時間曲線下面積（AUCss）。（7）全身清除率（CL/F）。記錄不良事件及嚴重不良事件的發生率。

1.2.1 法米替尼給藥方案 法米替尼用法和用量：空腹，口服給藥，每日1 次。單次給藥：受試者于給藥前1 日晚起開始禁食10 h，不禁水過夜，第1 天（單次給藥當天）早晨采集空白血樣后口服法米替尼，用240 mL 溫水送服。按照前期試驗結果[7]，法米替尼的半衰期為33 h，5 個半衰期需168 h 以上，故單次給藥后洗脫至少7 d 進行多次給藥。多次給藥：每日1 次，連續給藥28 d 為1 個周期。如果受試者能耐受且從中獲益可以繼續接受免費治療，直至病情進展、不可耐受、受試者主動要求退出或研究者判斷受試者不再適合接受研究藥物治療。

1.2.2 藥代動力學（pharmacokinetics，PK）采血與濃度測定 為了確定法米替尼單次給藥和多次給藥階段的PK 特征，每例受試者進行了PK 采血。單次給藥階段：第1 天給藥前15 min 內和給藥后1、2、3、4、5、6、8、12、24、48、72、96、120、144 h 采集血樣（3 mL）；連續給藥階段：在第13 天給藥前15 min、第14 天給藥前15min 內以及給藥后1、2、3、4、5、6、8、12 和24 h收集血液樣品（3 mL）。樣本采集至肝素抗凝管中，4℃，3 500 r/min 離心10 min，取血漿分裝，于-80℃低溫冰箱保存。采用經過驗證的高效液相色譜-質譜聯用檢測法（LC-MS/MS）檢測血漿樣品中法米替尼及其主要代謝物M3（SHR116637）的血藥濃度[9]。

1.2.3 不良事件判定 按“肯定有關、可能有關、可能無關、肯定無關、無法判定”5 級分類法對不良事件和試驗用藥之間可能存在的關聯做出評估。本研究中定義“肯定有關”、“可能有關”和“無法判定”均列為研究藥物相關不良事件。不良事件根據藥物臨床試驗質量管理規范進行判定。

1.3 統計學處理 本研究的主要分析為描述性統計匯總，不涉及正式的假設檢驗。使用WinNonlin 7.0 軟件計算個體PK 參數并分劑量組對單、多次給藥后血漿中法米替尼及其代謝物SHR-116637 的主要PK 參數進行描述性統計匯總。按照劑量組列表本次試驗所發生的不良事件，對受試者例數及百分數進行描述性統計。

2 結果

2.1 入組患者人口統計學和基線特征 患者人口統計學和基線特征如表1 所示。受試者大部分為女性（30 例，93.8%），中位年齡54（33～65）歲，主要為乳腺癌（84.4%）。疾病臨床分期均為晚期（Ⅲ期3例，Ⅳ期29 例），所有受試者均接受過至少1 次化療治療，68.8%的受試者接受過既往放療，87.5%的受試者接受過手術。

2.2 單次和多次給藥后血漿中法米替尼和代謝物SHR116637 的PK 特征

2.2.1 單次給藥后血漿中法米替尼和代謝物SHR-116637 的PK 特征 單次口服法米替尼后，血漿中原型藥物和代謝物SHR116637 的Tmax在6 h 內達峰。原型藥體內分布廣泛且消除慢。低、中、高劑量組單次給藥后代謝物SHR116637 總體暴露量（以AUC0-t計）分別相當于原型藥物法米替尼的9.91%、9.65%和8.30%，見圖1、表2。

圖1 單次給藥階段法米替尼及代謝物SHR116637 平均血藥濃度-時間曲線Fig.1 Average plasma concentration-time curve of famitinib and metabolite SHR116637 in single administration stage

表2 單次給藥后血漿中法米替尼和代謝物SHR116637 的PK 參數[M（P25，P75），]Tab.2 PK parameters of famitinib and metabolite SHR116637 in plasma after a single dose[M（P25，P75），]

表2 單次給藥后血漿中法米替尼和代謝物SHR116637 的PK 參數[M（P25，P75），]Tab.2 PK parameters of famitinib and metabolite SHR116637 in plasma after a single dose[M（P25，P75），]

注：Cmax：達峰濃度；Tmax：達峰時間；AUC：藥時曲線下面積；t1/2：消除半衰期；MRT：體內平均滯留時間；CL/F：全身清除率；Vd/F：表觀分布容積

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2.2.2 多次給藥后血漿中法米替尼和代謝物SHR-116637 的PK 特征 低、中、高3 個劑量組多次給藥后，血漿中法米替尼和代謝物SHR116637 的Tmax與單次給藥相比略有延遲，Cmax、穩態暴露量（AUCss）隨給藥劑量增加而逐漸升高；多次給藥后法米替尼和代謝物SHR116637 在體內存在一定程度的蓄積，以代謝物SHR116637 蓄積程度更明顯，見圖2、表3。

圖2 多次給藥法米替尼及代謝物SHR116637 平均血藥濃度-時間曲線Fig.2 Average plasma concentration-time curve of famitinib and metabolite SHR116637 in multiple dosing stages

表3 多次給藥后血漿中法米替尼PK 參數[，M（P25，P75）]Tab.3 PK parameters of famitinib and metabolite SHR116637 in plasma after multiple dosing[，M（P25，P75）]

表3 多次給藥后血漿中法米替尼PK 參數[，M（P25，P75）]Tab.3 PK parameters of famitinib and metabolite SHR116637 in plasma after multiple dosing[，M（P25，P75）]

注：Cmax：達峰濃度；Tmax：達峰時間；AUC：藥時曲線下面積；CL/F：全身清除率；Vd/F：表觀分布容積；RAC：藥物蓄積比

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2.3 不良事件

2.3.1 單次給藥不良事件 單次給藥組中，共發生5 例次3 級及以上藥物相關的不良事件，分別為：血壓升高、γ-谷氨酰轉移酶升高、血紅蛋白降低，其中血壓升高最為常見，共發生3 例次，15 mg 劑量組2例次，20 mg 劑量組1 例次。單次給藥階段未出現因不良事件導致停藥或退組的受試者。

2.3.2 多次給藥不良事件 多次給藥組中，共發生24 例次3 級及以上藥物相關的不良事件，血壓升高最常見，其次為中性粒細胞減少、血小板降低、白細胞降低等。2 例受試者因呼吸衰竭（1 例，20 mg）和心力衰竭（1 例，25 mg）死亡，考慮與研究藥物相關。

3 討論

Xie 等[9]研究了法米替尼在實體瘤患者體內的代謝及生物轉化機制，發現法米替尼在人體內吸收緩慢，單次口服20 mg 法米替尼后原型藥和主要代謝產物M3（SHR116637）達峰時間為（6.75±2.38）h和（7.75±2.71）h，Cmax分別為（21.7±7.78）、（0.96±0.36）ng/mL。本研究中單次給藥劑量20 mg 法米替尼后原型藥和代謝物SHR116637 均在5.98 h 內達峰，Cmax分別為（22.40±5.69）、（1.47±0.75）ng/mL。多次給藥后法米替尼與代謝物SHR116637 均存在一定程度的蓄積，且以代謝物SHR116637 中15 mg 劑量組最為明顯，蓄積指數RAC_AUC和RAC_Cmax分別為6.45±2.82 和5.37±2.39，該蓄積可能與較短的給藥時間間隔（24 h）和較長的消除半衰期有關。對于多次給藥，本研究考察的是連續服藥14 d 的PK，Zhou等[7]研究考察的是連續服藥28 d 的PK，在同等劑量下（25 mg），兩個研究的原型藥物法米替尼在受試者體內的穩態達峰時間基本一致，就穩態下暴露量（Cmax和AUC）而言，本研究中多次給藥25 mg 法米替尼后，原型藥的Cmax為（121.70±34.30）ng/mL，AUCss為（2 062.00±610.00）h×ng/mL 結果略高于Zhou 等研究結果[多次給藥劑量25 mg，原型藥Cmax為（70.5±26.60）ng/mL，AUC0-24為（1 173±486）h×ng/mL]?？紤]到本試驗的樣本量有限，受試者疾病狀態不同以及個體差異等，將在后續臨床研究中進一步收集更多數據，通過群體藥代動力學分析，考察可能影響法米替尼PK 的內外在因素，如人口統計學、疾病狀態、合并用藥、肝腎功能等。

本研究共設置15、20、25 mg 3 個劑量組。各劑量組單次給藥及多次給藥后法米替尼的安全性和耐受性在可接受范圍內，并且3 個劑量組的不良事件發生率沒有顯著的劑量-效應關系。本研究中單次和多次口服法米替尼后，血壓升高是與藥物相關最常見的不良事件之一，發生率分別為9.4%、40.6%，這與前期Ⅰ期[7-8]耐受性研究中觀察到藥物相關的不良事件相吻合。據報道多激酶抑制劑（如舒尼替尼和索拉非尼）在治療腫瘤過程中出現血壓升高，與其對VEGFRs 的抑制作用有關[10]。臨床中，在有效控制血壓的同時要慎用硝苯地平和氨氯地平等鈣離子拮抗劑，一方面該類藥物對CYP3A4 代謝酶有弱抑制性，另一方面CYP3A4 主要參與法米替尼代謝清除，這可能會引起法米替尼暴露量的增加。其次，中性粒細胞減少（15.6%）在多次給藥后也很常見，但是與常規化療藥物引起的中性粒細胞減少相比，下降程度較輕，對患者影響較小。Donskov等[11]發現在舒尼替尼治療期間出現中性粒細胞減少和高血壓，或在較小程度上發生手足綜合征，預示著結局改善。在本研究中，單次和多次給藥階段也發生ST-T 段改變、疲勞、腹瀉、手足綜合征等不良反應，但是癥狀較輕、患者可耐受且停藥后很快恢復。

本研究結果表明法米替尼的耐受性良好，相關不良反應是可預測和可控的，為法米替尼在臨床上的合理應用奠定基礎。但由于納入的病例較少，且以乳腺癌為主，法米替尼在其他腫瘤中的應用尚需更多的臨床驗證。