遺忘型輕度認知障礙患者默認網絡動態功能連接研究

李蕓菲,馮田鈺怡,林麗萍,魏春曉,趙小虎

(復旦大學附屬上海市第五人民醫院放射科,上海 200240)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種不可逆轉的神經退行性疾病,臨床上早期以情景記憶障礙為主要表現。隨著疾病進展,產生廣泛認知障礙,喪失生活能力。遺忘型輕度認知障礙(am-nestic mild cognitive impairment,aMCI)被認為是AD的前期階段,約2/3的AD由aMCI轉化而來[1],研究aMCI對早期發現AD有重要價值。

靜息態功能磁共振技術(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)通過檢測腦血液動力學變化,即血氧水平依賴(blood oxygen level dependent,BOLD)信號,間接反映人腦的自發活動。測量不同腦區之間BOLD信號時間相關性,可檢測腦區之間的功能連接(functional connectivity,FC)。默認網絡(default mode network,DMN)是指靜息狀態下,腦功能連接較強的某些腦區所構成的網絡,與情景記憶、自我意識、認知情感的持續進行以及對周圍環境感知等功能相關[2-5]。研究發現,aMCI患者DMN內部功能連接與正常人比存在異常,這種異常與認知功能下降有關[6-8]。

人腦活動是瞬時變化的。既往腦功能研究多基于BOLD信號在整個rs-MRI掃描過程中保持穩定的假設,忽略了腦內信號隨時間動態變化的特點。動態功能連接(dynamic functional connectivity,dFC)分析可以反映這種腦功能活動變化,預測神經系統疾病嚴重程度[9-10],反映認知功能變化[11]。目前aMCI患者DMN動態功能連接研究報道相對較少,其與認知功能的關系尚不明確。本研究基于靜息態磁共振技術,研究aMCI患者DMN動態功能連接變化,及其與認知功能關系,探索可能用于早期診斷的生物標記物。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共納入同濟大學附屬同濟醫院24例aMCI患者,其中男性16例,女性8例,中位年齡73.00(67.50,81.00)歲,均為漢族、右利手。aMCI患者均符合皮爾遜對輕度認知障礙患者診斷標準[1],采用統一簡明智能狀態檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)進行認知能力評估。55例正常對照受試者(NC組),其中男性26例,女性29例,中位年齡72.00(66.50,78.00)歲,均為漢族,右利手。入組標準:(1) 受教育時間大于5年;(2) MMSE評分正常;(3) 視力、聽力、言語正常;(4) 無重要臟器疾病;(5) 無顱腦疾病;(6) 無精神病史;排除標準包括:(1) 有神經或精神或頭部損傷史;(2) 目前使用藥物治療神經系統疾病;(3) 身體、智力殘疾;(4) MRI 禁忌證。受試者均經過知情同意,一般資料見表1。

表1 一般資料

1.2 MRI數據采集

所有MRI數據在同濟大學附屬同濟醫院放射科西門子3.0 T MRI上采集。rs-fMRI數據采用平面回波成像(EPI)序列,掃描參數為:重復時間(TR)=2 000 ms,回波時間(TE)=30 ms,翻轉角(FA)=9°,矩陣=64×64,體素大小=3.44 mm×3.44 mm×4.29 mm,層數=31,層厚=3.8 mm,共掃描230個時間點(共460 s)。MRI掃描前告知受試者在掃描過程中保持安靜、盡可能減少頭動、避免特異性思維活動,保持清醒,掃描過程中受試者佩戴隔音耳塞減少噪聲干擾。

1.3 數據預處理

1.4 確定默認網絡節點

默認網絡包括后扣帶回、前內側額葉、海馬、部分顳葉、后頂葉、楔葉、楔前葉等腦區。本研究根據Kavroulakis等[12]基于AAL模板確定的默認網絡,共16個腦區,見圖1。

圖1 默認網絡16個腦區空間分布示意圖[12]

1.5 基于滑動時間窗法的動態功能連接分析及動態時間特征提取

根據所得到的狀態,提取狀態動態時間特征參數:(1) 平均停留時間(mean dwell time,MDT)即在時間分布上連續且被聚類為相同狀態的平均窗口數,代表每個狀態的持續時間;(2) 時間占比(fraction time,F):指被試某種狀態的窗口數在總窗口數中的占例;(3) 狀態轉換次數(numbers of transitions,NT):掃描期間不同狀態間的切換次數;(4) 自身轉移概率(probability of transitions,PT):每個狀態轉移至自身狀態的概率。

1.6 統計學處理

2 結 果

2.1 默認網絡存在兩種動態功能連接模式

aMCI患者和正常對照組DMN存在兩種動態功能連接模式,即強連接狀態和弱連接狀態。前者功能連接模式以強功能連接強度為主(平均功能連接=0.498),后者以弱功能連接強度為主(平均功能連接=0.469),如圖2。

圖2 默認網絡兩種動態功能連接模式示意圖

2.2 默認網絡兩種動態功能連接模式組間比較

獨立樣本t檢驗檢結果,顯示aMCI患者和NC組DMN的強連接狀態和弱連接狀態功能連接模式均差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 aMCI患者與正常人默認網絡動態時間特征組間比較

默認網絡強連接與弱連接狀態之間存在轉換,兩組被試狀態轉換次數無統計學差異[aMCI:4.00(2.00,6.00),NC:0.03(0.01,0.06),P=0.106,Z=-1.616]。

強連接狀態下,aMCI患者的平均停留時間較正常對照延長[aMCI:35.67(25.88,61.25),NC:21.60(11.75,35.12),P=0.005,Z=-2.820],自身轉移概率較對照組增高[aMCI:0.98(0.97,0.99),NC:0.97(0.93,0.98),P=0.008,Z=-2.641]。但時間占比[aMCI:0.50(0.30,0.77),NC:0.40(0.18,0.64),P=0.254,Z=-1.616]組間差異無統計學意義。

弱連接狀態下,aMCI患者的平均停留時間[aMCI:34.67(14.58,58.88),NC:29.50(13.83,55.75),P=0.815,Z=-0.235]、時間占比:[aMCI:0.50(0.23,0.70),NC:0.60(0.36,0.82),P=0.254,Z=-1.141]及自身轉移概率[aMCI:0.98(0.95,0.99),NC:0.97(0.94,0.99),P=0.423,Z=-0.801]與正常人差異無統計學意義,見圖3。

圖3 aMCI患者默認網絡動態時間特征變化

2.4 aMCI患者默認網絡動態時間特征與認知功能相關性分析

aMCI患者DMN狀態動態時間特性參數(平均停留時間、時間占比、狀態轉換次數、自身轉移概率)與認知評分(MMSE)相關性分析發現,aMCI患者默認網絡強弱狀態間轉換次數與MMSE評分呈正相關(P=0.034,r=0.433),見圖4。

圖4 aMCI患者默認網絡狀態轉換次數與MMSE評分的相關性

3 討 論

本研究基于rs-fMRI技術,分析aMCI患者DMN動態功能連接變化,及其與認知功能的關系。發現DMN動態功能連接存在兩種模式:強連接狀態、弱連接狀態,兩種狀態隨時間動態轉換。其中aMCI患者強連接狀態居留時間較正常人延長、自身轉移概率增加,aMCI患者認知功能與狀態轉換能力有關。這些結果反映了aMCI患者DMN動態功能連接特征發生改變,并且與認知功能下降有關,這為早期識別和診斷治療aMCI提供了新的思路。

3.1 默認網絡動態功能連接狀態

默認網絡主要參與情景記憶、自我認可、認知情感的持續進行以及對周圍環境的感知等功能[2-5]。有研究發現DMN內部的功能連接越強,認知功能表現越好。aMCI患者進展到AD過程中,DMN功能連接損傷逐步增加,處理信息的效率大幅降低[4]。人腦活動是瞬時變化的,DMN內部FC也隨時間動態變化[11]。一項針對老化的動態功能連接研究發現,腦內存在強弱2種動態功能連接模式[15]。然而,也有研究發現了多種腦動態功能連接模式[16],推測這可能與研究對象、動態功能連接分析方法等差異有關。這其中DMN的動態功能連接模式可以歸為兩大類,即強連接狀態和弱連接狀態。有研究認為,強連接狀態可能代表大腦的高耗能狀態[16],而弱連接狀態代表了大腦的低耗能狀態。Liang等[17]發現DMN為主的強連接狀態的分配時間下降與認知功能受損有關,DMN強連接狀態分配時間逐漸降低也反映了老化過程中認知功能的再分配[15]。aMCI作為AD的早期階段,主要表現為以記憶功能受損為主的認知損害,因此推測aMCI患者可能出現與記憶相關的默認網絡動態功能連接特性改變。

3.2 aMCI患者默認網絡動態時間特征改變

本研究分析了aMCI患者DMN的dFC改變,發現aMCI患者DMN存在兩種動態功能連接模式,即強連接狀態和弱連接狀態,這兩種狀態隨時間動態轉換。并且aMCI患者主要出現DMN強連接狀態時間特征變化,其居留時間較正常人增加,更容易出現狀態內轉移。這些結果表明aMCI患者在這種DMN高消耗狀態中花費更多時間成本。本課題組既往針對aMCI患者的靜態功能連接研究發現aMCI患者出現記憶功能障礙可能導致DMN功能連接增強,認為這是一種代償現象[18]。結合本研究結果,早期DMN靜態FC升高其本質可能是DMN強連接狀態的居留時間增加導致的。根據DMN中AD級聯網絡故障的理論框,早期階段FC升高可能是由于疾病導致的腦負擔增加引起的,當疾病負擔逐漸加重,這種負擔可能會作為一種補償策略傳播其他區域,導致廣泛的腦FC受損[19]。一項關于AD患者全腦動態功能連接模式研究發現,AD患者已發生全腦動態功能連接模式受損,以DMN受損最為嚴重[20]。值得注意的,本研究分別比較了aMCI患者與正常老人兩種默認網絡動態功能連接模式,發現兩組間沒有明顯差異?？紤]到本研究aMCI患者中位MMSE評分28.00(26.75,29.00),總體處于疾病的早期階段,病理負擔較輕,其動態功能連接模式可能并未破壞,而是以動態時間特征改變為主。

此外,本研究發現aMCI患者默認網絡狀態轉移次數與MMSE評分明顯相關(P=0.034,r=0.433),隨著狀態轉移次數下降,其認知能力也呈現下降趨勢。狀態轉移次數可以反映腦神經靈活性。本研究發現aMCI患者默認網絡狀態轉移次數下降,也可能與aMCI患者神經靈活性受損有關[21]。Jones等[19]認為默認網絡功能連接的動態變化與認知任務期間的神經靈活性密切相關。Díez-Cirarda等[11]研究帕金森患者動態功能連接時發現,認知功能減退程度會隨著全腦狀態轉換次數下降而增加。結合aMCI患者默認網絡強連接狀態平均居留時間增加,以及狀態轉移次數下降,本研究認為,這種動態特征紊亂可能是aMCI患者記憶功能受損的體現。

3.3 本研究的不足與局限性

本研究初步探索aMCI患者DMN動態功能連接變化,對傳統DMN靜息態功能連接研究做了一定補充。但本研究樣本量相對較小,aMCI患者主要處于疾病早期階段,僅為橫斷面研究,存在一定局限性。并且對于aMCI患者DMN動態功能連接縱向變化,本研究尚未開展?？紤]到本研究局限性,未來工作中會繼續擴大樣本量,展開縱向隨訪研究。

綜上所述,aMCI患者DMN動態功能連接模式較正常人未發生明顯變化,但其動態時間特征發生了明顯改變,并且與認知功能受損有關,這為早期發現及診斷aMCI提供了新的視角。