鹽酸司來吉蘭片原輔料相容性研究

唐嘉悅， 黃德見

（安徽貝克生物制藥有限公司， 安徽 合肥 230000）

藥用輔料是藥品的重要組成部分，影響其安全性、有效性及穩定性。是決定產品質量重要的一環。制劑中的藥用輔料可能與藥物中的活性成分發生各種化學反應（如縮合[1]、水解[2]、氧化[3]等），從而產生新的化學成分或雜質[4,5]。 因此，研究藥用輔料與藥物的相容性問題可為提高藥品質量、優化處方工藝提供必要支持[6]。

鹽酸司來吉蘭(selegiline hydrochloride)，化學名為(R)-N,α-二甲基-N-(2-丙炔基) 苯乙胺鹽酸鹽，于1989 年經美國FDA 批準上市，臨床可單獨用于治療帕金森病，近年來亦有研究表明其與美多芭等藥物聯用，治療帕金森病臨床效果佳[7-9]。 其結構式與相關雜質見圖1。

圖1 鹽酸司來吉蘭及相關雜質結構式

根據參比制劑（商品名“咪多吡”）說明書記載，本品輔料有甘露醇，玉米淀粉，微晶纖維素，聚維酮K30，乙醇（在生產工藝中去除）和硬脂酸鎂，選擇與參比制劑相同的輔料種類與鹽酸司來吉蘭原料進行原輔料相容性試驗。將原料與輔料按照一定比例混合，分別放置于高溫（60℃）、高濕（75%±5%RH和92.5%±5%RH）、光照（光照試驗的總照度不低于1.2×106Lux·hr、 近紫外能量不低于200w·hr/m2）中放置10、30 天考察性狀和有關物質的變化情況。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Agilent 1260 型高效液相色譜儀（安捷倫科技(中國)有限公司）；BT25S 電子天平（賽多利斯科學儀器（北京）有限公司）

1.2 試藥及試劑

鹽酸司來吉蘭原料 （批號：210201,99.8%，自制）、雜質A 對照品（批號：100217-200303，中檢院，100%）、 雜質B 對照品（批號：190101， 自制，99.48%）、 雜質C 對照品 （批號：181202， 自制，97.2%）、雜質D 對照品（批號：171212-201605，中檢院，99.9%）、雜質E 對照品（批號：181201,自制，99.40%）、 雜質F 對照品 （批號：190101， 自制，99.48%）、 雜質G 對照品 （批號：181201， 自制，95.4%）、 鹽酸司來吉蘭對照品 （批號：R046WO，USP，99.80%）、甘露醇（批號：TF84220301，湖南九典宏陽制藥有限公司）， 玉米淀粉 （批號：E4869，RoquetteFreres 羅蓋特管理（上海）有限公司），微晶纖維素（批號：2173862486，DuPont Nutrition USA,Inc），聚維酮K30（批號：PK30-230301F21，衢州建華南杭藥業有限公司），硬脂酸鎂（批號：220814，安徽山河藥用輔料股份有限公司）乙腈（色譜純）、水（超純水）、磷酸二氫銨（分析純）、磷酸（分析純）。

2 方法與結果

2.1 色譜條件

參考《中國藥典》2020 年版二部鹽酸司來吉蘭項下有關物質方法， 確定液相色譜條件如下：C18色譜柱或效能相當的色譜柱； 流動相為0.1M 磷酸二氫銨溶液（用磷酸調pH 值至3.1）；乙腈（80:20）；流速1.0ml/min；檢測波長205nm；運行時間40min；進樣量20μL。

2.2 原輔料相容性樣品制備

依據《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》[10]以及相關文獻中的要求，分別稱取鹽酸司來吉蘭原料與各輔料按照不同比例充分混勻后 （比例見表1），分別放置于高溫（60℃）、高濕（75%±5%RH）、光照（光照試驗的總照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2）中10 和30 天后，觀察性狀和有關物質的變化情況，并與原料、各輔料進行平行對照研究[11-16]。

表1 原輔料相容性試驗樣品

2.3 溶液的制備

2.3.1 系統適用性溶液的配制

取雜質A 對照品、雜質B 對照品、雜質C 對照品、鹽酸司來吉蘭對照品、雜質D 對照品、雜質E對照品、雜質F 對照品和雜質G 對照品各適量，加流動相溶解并稀釋制成每1mL 中各約含雜質A、雜質B、雜質C、雜質D、雜質E、雜質F、和雜質G 5μg 和鹽酸司來吉蘭1mg 的混合溶液，搖勻。

2.3.2 供試品溶液的配制

按上述表2 取本品細粉適量，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每1mL 中含鹽酸司來吉蘭1㎎的溶液，搖勻，濾過，取續濾液。 另稱取相對應的輔料適量，置10mL 量瓶中，加流動相振搖，濾過，取續濾液作為輔料溶液。

表2 原輔料相容性實驗結果

2.4 系統適用性試驗

取2.3.1 項下系統適用性溶液20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。系統適用性溶液色譜圖、鹽酸司來吉蘭原料及混合輔料的色譜圖如圖2 所示。結果各峰之間分離度均大于1.5， 說明色譜系統適用性符合要求。

圖2A 系統適用性色譜圖

2.5 原輔料相容性實驗結果

對產品外觀性狀進行觀察，并計算其有關物質結果，試驗結果見表2，結果表明，在高溫、高濕、光照條件下，各樣品性狀均未產生變化，均未產生雜質A、雜質B、雜質G。 高溫30 天樣品各雜質均有少量增加。高濕條件下，樣品5 雜質C、雜質D 有少量增加。 光照條件下，樣品5 雜質C 有少量增加。其余樣品未見明顯變化。但新產生的雜質的限度均符合鹽酸司來吉蘭片質量標準限度要求和ICH Q3限度要求。因此說明鹽酸司來吉蘭與所選用的輔料相容性良好。

3 結論

從研究結果看，鹽酸司來吉蘭片原輔料相容性試驗各輔料和原料在高溫、高濕、光照條件下，各樣品性狀均未產生變化，均未產生雜質A、雜質B、雜質G；在高溫條件下，各樣品雜質均有少量增加，提示高溫條件下，雜質降解速度加快，對樣品穩定性可產生一定影響，但新產生的雜質的量均符合鹽酸司來吉蘭片質量標準要求和ICH Q3 標準要求，整體變化尚在可控范圍內；在高濕條件下和光照條件下，僅樣品5 的雜質量有增加，說明鹽酸司來吉蘭與所選用的輔料整體相容性良好。僅在處方篩選過程中需關注聚維酮K30 的用量。

自我國于2017 年加入ICH 以來，我國的藥品注冊及產品研發等均需要遵守ICH 的基本原則。其中Q3B（R2）和Q8（R2）均對原輔料相容性研究做出了明確的規定。而仿制藥輔料的篩選應遵循盡量與原研藥的輔料種類和用量一致的處方的原則，同時，所選用的輔料不應與主成分發生不良相互作用，不應影響主成分的含量及有關物質含量。 而相容性實驗， 可研究藥物與輔料之間是否發生反應，對處方的篩選指導意義重大，為仿制藥一致性評價工作提供重要的參考依據。