垂體生長激素腺瘤患者的認知功能評價及影響因素

向志高，陳娟，張卓，郭翔，胡娜，曾夢琴，舒凱，雷霆

垂體生長激素腺瘤（growth hormonesecreting pituitary Adenoma，GHPA）在成人體內表現為肢端肥大癥（Acromegaly，以下簡稱肢大），是一種慢性進展性內分泌疾病，起病隱匿，導致患者手、足、面部骨骼和內臟器官異常肥大并最終縮短患者壽命[1]。肢大約占垂體腺瘤的10%[2]，該病病程較長，患者就診時可能已出現3～10 年的軀體改變[3]。肢大的治療目標包括生化緩解和臨床控制：生化緩解即血清生長激素（growth hormone，GH）和胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factors，IGF-1）恢復至與年齡和性別匹配的正常范圍；臨床控制即腫瘤的消除與縮小、并發癥的改善和盡量保留腺垂體功能[1]。肢大的治療需由垂體腺瘤多學科綜合治療團隊（multidisciplinary team，MDT）結合患者病情制定，首選治療方法是經蝶手術治療，生長抑素類似物等藥物治療和放射治療作為輔助治療[4]。認知功能障礙是記憶、言語、視空間、執行、計算和理解等認知功能中的一項或多項受損，并影響到個體的正常生活，嚴重者可被診斷為癡呆癥[5]。輕度認知功能障礙是癡呆癥的臨床前過渡階段，是臨床工作者和科研人員干預患者進展到癡呆的窗口[6]。臨床上對肢大的治療往往關注軀體器官和系統的并發癥和內分泌異常，容易忽視長時間病程對患者認知功能狀態的影響[7]。然而接受手術治療垂體腫瘤患者被認為可能存在一定程度的認知能力下降[8]。國內尚缺乏關注肢大患者認知功能障礙的臨床研究。本研究通過與無功能垂體腺瘤（non-functioning pituitary adenoma，NFPA）患者和健康人群比較，了解經手術治療的肢大患者的認知功能狀態以及認知功能障礙的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年8月至2022年8月在華中科技大學附屬同濟醫院神經外科接受手術治療的資料完整的肢大患者29 例，所有患者均完成術前神經認知功能評估，其中22例患者完成術后3個月隨訪并在隨訪時予以神經認知功能評估，對這22例有完整隨訪記錄的患者進行研究。為這些患者選取性別、年齡、學歷匹配的健康人22 位和同期進行手術且完成術前神經認知功能評估的無功能垂體腺瘤患者22 例作為對照。所有肢大患者均經病理學診斷為生長激素分泌型垂體腺瘤GHPA，所有無功能垂體腺瘤患者均經病理學診斷為NFPA。肢大患者（肢大組）納入標準：①經病理組織學、影像學檢查被確診為垂體瘤；②血液激素檢查提示GH 和IGF-1 異常；③所有患者均為手術治療；④無其他嚴重并發癥。無功能垂體腺瘤患者（NFPA組）納入標準：①經病理組織學、影像學檢查被確診為垂體瘤；②血激素檢查提示無明顯垂體激素異常；③所有患者均為手術治療；④無其他嚴重并發癥。排除標準：①再次手術；②不能配合檢查、測試者；③嚴重的精神疾病史。

本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，經華中科技大學附屬同濟醫院醫學倫理委員會審批通過（倫理編號：TJ-IRB20220623），所有受試患者和健康人群均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 輔助檢查 所有患者完善術前垂體磁共振檢查（magnetic resonance imaging，MRI）和GH、甲狀腺激素、性激素、皮質醇等檢查，了解垂體腫瘤的位置、大小、侵襲性及分泌激素情況。

1.2.2 認知功能評價 通過簡易精神狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）對患者的認知功能障礙進行篩查[9]。所有患者于手術治療之前接受認知功能評價，由專業醫師一對一地進行評價，同時完成2 份測評問卷，測評問卷當場回收。MMSE[10]評估患者的定向、記憶、注意和計算力、回憶和語言能力，受教育年限＜4年者加2分，4～8年者加1分，總分在24～30分認為認知功能正常，＜24分為認知功能障礙。MoCA[11]評估患者的視空間與執行、命名、注意、語言抽象、延遲回憶和定向力，受教育年限12年及以下加1分，26～30分為認知功能正常，18～25分為輕度認知功能障礙，10～17分為中度，＜10分為重度。

1.2.3 復診與隨訪 所有患者完成術后3個月隨訪和認知功能評價，后續定期復診。根據術后3 個月激素檢查和垂體影像檢查結果將患者分為緩解組與未緩解組。其中，肢大患者GH恢復正常為緩解，仍高于正常水平為未緩解；NFPA 患者影像檢查未見腫瘤為緩解，可見腫瘤信號為未緩解[12]。

1.3 統計學處理

采用SPSS26.0軟件處理數據，正態分布的計量資料以（±s）表示，2組數據間的比較采用t檢驗，3組數據間比較采用單因素方差分析，進行Bonferroni事后檢驗。非正態分布的計量資料以中位數和四分位間距[M(Q25,Q75)]表示，比較采用秩和檢驗。計數資料以率表示，比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。采用多元線性回歸分析研究認知功能評價的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床資料

肢大組患者22 例，其中男9 例（40.9%），女13 例（59.1%）；年齡（42.3±13.3）歲，體質量指數（body mass index，BMI）為（25.6±3.2）kg/m2，病程（3.1±3.0）年。其中合并高血壓6例（27.3%），合并糖尿病5例（22.7%），患者術前GH 為（31.5±35.0）ng/mL，術前IGF-1 為（541.0±155.0）ng/mL，術前予以生長抑素類似物治療2例（9.1%）。NFPA組患者22例，其中男10例（45.5%），女12 例（54.5%）；年齡（42.5±13.1）歲，BMI 為（24.3±3.5）kg/m2，病程（2.1±1.8）年。其中合并高血壓4 例（18.2%），合并糖尿病3 例（13.6%），患者術前GH 為（0.7±0.6）ng/mL，術前IGF-1為（121.7±42.9）ng/mL。所有患者均采用經鼻蝶鞍入路切除腫瘤，肢大組患者中，7 例（31.8%）為垂體大腺瘤，15 例（68.2%）為垂體微腺瘤；NFPA組患者中，10例（45.5%）為垂體大腺瘤，12例（54.5%）為垂體微腺瘤；肢大組患者腫瘤全切率為86.4%，NFPA組患者腫瘤全切率為81.8%；組織病理檢查顯示，NFPA 組患者Ki-67 均＜5%，肢大組患者有20例（90.9%）＜5%，2 例（9.1%）在5%～10%之間。2 例（9.1%）肢大組患者隨訪時激素未緩解，NFPA 組患者隨訪時均緩解。

與NFPA患者相比，肢大組患者術前GH、IGF-1更高，差異有統計學意義（P＜0.05）；肢大組患者接受治療時BMI 更大、平均病程更長、合并癥更多、Ki-67 稍高，但差異無統計學意義，見表1。

表1 2組患者臨床資料比較[(±s)或例(%)]

表1 2組患者臨床資料比較[(±s)或例(%)]

因素性別肢大組（22例）NFPA組（22例）P值男女1.000年齡/歲病程/年BMI/(kg/m2)合并癥高血壓糖尿病術前激素GH/(ng/mL)IGF-1/(ng/mL)術前藥物治療腺瘤大小大腺瘤微腺瘤術式經鼻蝶入路切除程度全切次全切9(40.9)13(59.1)42.3±13.3 3.1±3.0 25.6±3.2 10(45.5)12(54.5)42.5±13.1 2.1±1.8 24.3±3.5 0.932 0.061 0.939 6(27.3)5(22.7)4(18.2)3(13.6)0.721 0.698 31.5±35.0 541.0±155.0 2(9.1)0.7±0.6 121.7±42.9 0＜0.001＜0.001 0.488 7(31.8)15(68.2)10(45.5)12(54.5)0.510 22(100)22(100)1.000 19(86.4)3(13.6)18(81.8)4(18.2)1.000 Ki-67＜5%5%-10%未緩解20(90.9)2(9.1)2(9.1)22(100.0)0.488 0 0 0.488

2.2 神經認知功能評估結果

肢大組患者、NFPA 組患者和健康人群在性別、年齡和文化程度上接近，差異無統計學意義。MMSE 量表評分結果顯示，肢大組和NFPA 組在記憶力方面不如健康人群，肢大組在回憶能力不如NFPA 組和健康人群（均P＜0.05），其余各項差異無統計學意義；MMSE總分上，肢大組不如健康人群（P＜0.05）；3組人群的MMSE 評分正常（≥24 分）者分別為21 例、22 例和22例，差異無統計學意義。MoCA量表評分結果顯示，肢大組在注意和延遲回憶方面不如NFPA 組和健康人群（均P＜0.05）；6 例（27.3%）肢大患者和3 例（13.6%）NFPA患者出現輕度認知功能障礙，肢大組的MoCA總分和MoCA評分正常（≥26分）者不如健康人群（均P＜0.05），其余各項差異無統計學意義，見表2。

表2 3組的認知功能評價[(±s)或例(%)]

表2 3組的認知功能評價[(±s)或例(%)]

因素性別A-肢大組（22例）B-NFPA組（22例）C-健康組（22例）P值A-B A-C B-C男女1.000 1.000 0.760年齡/歲文化程度高中及以上高中以下MMSE量表/分定向力記憶力注意力和計算力回憶能力語言能力MSSE總分MMSE≥24分9(40.9)13(59.1)42.3±13.3 10(45.5)12(54.5)42.5±13.1 8(36.4)14(63.6)42.5±12.9 1.000 1.000 1.000 9(40.9)13(59.1)8(36.4)14(63.6)8(36.4)14(63.6)1.000 1.000 1.000 10.0±0.0 2.4±0.6 4.3±1.1 2.2±0.7 8.8±0.4 27.6±2.1 21(95.5)10.0±0.0 2.6±0.5 4.3±0.8 2.6±0.5 8.8±0.4 28.3±1.3 22(100)10.0±0.0 3.0±0.0 4.8±0.5 2.7±0.4 8.9±0.3 29.4±1.0 22(100)1.000 0.283 1.000 0.032 1.000 0.464 1.000 1.000＜0.001 0.191 0.007 0.749 0.001 1.000 1.000 0.025 0.191 1.000 0.749 0.073 1.000 MoCA量表/分視空間與執行能力命名注意語言抽象延遲回憶定向力MoCA總分MoCA≥26分4.1±1.1 2.7±0.4 5.5±0.6 2.9±0.3 2.0±0.0 3.2±1.0 6.0±0.0 26.4±2.2 16(72.7)4.1±0.7 2.9±0.3 5.5±0.5 3.0±0.0 2.0±0.0 4.1±0.7 6.0±0.0 27.6±1.4 19(86.4)4.5±0.5 3.0±0.2 5.8±0.4 3.0±0.0 2.0±0.0 4.5±0.6 6.0±0.0 28.8±1.3 22(100)1.000 0.619 1.000 0.242 1.000 0.001 1.000 0.071 0.457 0.312 0.112 0.062 0.242 1.000＜0.001 1.000＜0.001 0.021 0.312 1.000 0.125 1.000 1.000 0.288 1.000 0.057 0.223

2.3 肢大患者隨訪情況

肢大組患者在手術前GH為20.1（5.85～41.15）ng/mL，IGF-1 為513.5（449.75～602.75）ng/mL；術后早期GH為3.12（1.27～5.04）ng/mL，IGF-1 為338.52（238.81～411.18）ng/mL；3個月后復查GH為2.72（0.84～4.51）ng/mL；IGF-1 為282.10（225.13～328.65）ng/mL；患者在術前的GH和IGF-1均顯著高于術后早期和3個月復查的結果，差異有統計學意義（P＜0.05）。肢大組患者在術后3個月再次進行神經認知功能檢查，此時在MMSE量表的記憶力上仍不如健康人群（P＜0.05）；在MoCA量表的延遲回憶上較術前有提升（P＜0.05）；其余各項與術前、健康人群相比均無統計學意義，其中MMSE量表和MoCA量表評分正常者較術前均有增加，見表3、表4。

表4 肢大患者認知功能評分變化[(±s)或例(%)]

因素MMSE量表/分定向力記憶力注意力和計算力回憶能力語言能力MSSE總分MMSE≥24分MoCA量表/分視空間與執行命名注意語言抽象延遲回憶定向力MoCA總分MoCA≥26分A-肢大組術后3個月（22例）B-肢大組術前（22例）C-健康組（22例）P值A-B A-C 10.0±0.0 2.6±0.5 4.6±0.5 2.3±0.6 8.8±0.4 28.3±1.5 22(100)10.0±0.0 2.4±0.6 4.3±1.1 2.2±0.7 8.8±0.4 27.6±2.1 21(95.5)10.0±0.0 3.0±0.0 4.8±0.5 2.7±0.4 8.9±0.3 29.4±1.0 22(100)1.000 0.957 0.396 1.000 1.000 0.582 1.000 1.000 0.004 1.000 0.052 1.000 0.067 1.000 4.3±1.1 2.8±0.4 5.6±0.6 2.9±0.3 2.0±0.0 3.9±0.7 6.0±0.0 27.6±1.6 20(90.9)4.1±1.1 2.7±0.4 5.5±0.6 2.9±0.3 2.0±0.0 3.2±1.0 6.0±0.0 26.4±2.2 16(72.7)4.5±0.5 3.0±0.2 5.8±0.4 3.0±0.0 2.0±0.0 4.5±0.6 6.0±0.0 28.8±1.3 22(100)1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 0.011 1.000 0.104 0.240 1.000 0.676 0.492 0.642 1.000 0.052 1.000 0.056 0.488

2.4 患者認知功能的影響因素

對肢大組和NFPA 組之間存在明顯差異的MoCA延遲回憶部分進行多元線性回歸分析，納入腫瘤類型、性別、年齡、BMI、病程、高血壓、糖尿病、腫瘤大小和藥物治療作為自變量。結果表明，回歸模型具有顯著的統計學差異（F=3.199，P=0.007），自變量能解釋延遲回憶評分變化的31.5%。顯著性檢驗結果表明在延遲回憶得分上，肢大患者比NFPA患者平均低0.775，女性平均比男性低0.703，差異有統計學意義，見表5。

3 討論

本研究是首個在國內開展的有關肢大對神經認知功能影響的臨床研究。在本研究中，肢大患者在2 項神經認知功能測試中，均出現了記憶力方面得分的降低，27.3%的患者出現輕度認知功能障礙。這意味著肢大患者的記憶力可能不如NFPA 患者或健康人群，輕度認知功能障礙的發生率更高。術后隨訪結果提示，2例肢大患者（9.1%）出現了腫瘤和激素的復發，其余患者均得到生化緩解。有趣的是，患者術后3 個月的MoCA 量表延遲回憶上較術前有提高，而在MMSE 量表的記憶力方面仍不如健康人群，因此尚不能明確生化緩解對早期認知功能的改善作用。多元線性回歸分析的結果提示，在延遲回憶得分上，肢大患者比NFPA患者平均低0.775，女性平均比男性低0.703。

肢端肥大癥是成人生長激素腺瘤的高生長激素狀態促使四肢末端等部位軟組織與骨骼顯著生長導致的內分泌與代謝疾病[13]。內分泌系統與心理健康之間存在顯著聯系，內分泌異?；颊叩木窦膊≡缫驯蝗藗兯J識[14-15]。Bleuler[16]早在1951 年提出內分泌疾病的軀體與心理系統之間的聯系，稱為“內分泌心理綜合征（Endocrine Psychosyndrome）”。垂體疾病的患者可能出現各種精神狀態的異常，如抑郁和焦慮，這可能是由腫瘤本身的長期影響、治療或調控下丘腦-垂體-終末器官軸的激素變化引起。GH 和IGF-1 已被證實是大腦發育和功能所必需的激素[17-19]，其受體廣泛存在于中樞神經系統。在大腦發育中，GH和IGF-1起著至關重要的作用，包括神經元細胞增殖、分化和發育過程中的髓鞘形成。重組GH 替代治療對GH 缺乏患者認知功能的改善也表明了生長激素的重要作用[20]。

肢大導致的精神心理問題和認知功能障礙正在越發受到重視。國外的研究數據顯示，肢大患者出現認知功能障礙的比例很高，達到了10%～72%[21-22]。Flitsch等[23]研究肢大和不同垂體腺瘤患者的情緒障礙，發現患者之間的情緒障礙存在高度異質性，其中肢大患者最常出現疲勞和乏力。鑒于肢大患者常合并高血壓、糖尿病等慢性疾病，Sievers 等[22]開展臨床研究分析在肢大患者中，長時間高GH和IGF-1暴露和合并癥是否會影響患者的情感和認知功能障礙。結果顯示，在肢大患者中，情感性障礙的患病率顯著增加，特別是重度抑郁癥和心境惡劣，且患病率高于伴或不伴慢性疾病的對照組，且與健康對照組相比差異更為明顯，而放射治療是精神障礙風險增加的預測因素。本研究未發現合并癥對認知功能障礙的影響，可能是因為該研究更注重精神心理狀態的變化。Brummelman 等[24]發現接受治療的肢大患者在記憶和執行能力測試中得分低于正常人，但生長激素未控制的患者與緩解患者或無功能腺瘤患者相比，認知表現沒有差異。他們還發現，功能障礙的總體發病率和嚴重程度與疾病的嚴重程度和激素控制沒有顯著差異。這表明，即使垂體激素的異常分泌得到糾正，認知障礙可能仍然存在，這一定程度上反映了腫瘤的殘余效應。本研究中肢大患者治療前出現了記憶力的下降，術后早期未明顯改善，與國外臨床研究基本一致。

本研究的亮點是，在國內首次比較肢大患者、無功能腺瘤患者和健康人群的認知功能，對肢大患者術后激素控制與認知功能進行跟蹤，分析手術對肢大患者認知功能的影響。本研究的不足之處是患者組規模較小，未納入其他類型的垂體瘤，可能存在臨床異質性。此外，至少10%～20%的垂體瘤在5-10年內復發[25]，本研究缺乏對這些復發患者遠期認知功能改變的研究。為進一步明確影響患者認知功能的因素，如激素控制、治療方案、緩解時間和腫瘤復發，更多高質量臨床研究是必要的。重視患者認知功能改變對臨床患者管理和患者長期生活質量有著重要意義。

綜上所述，肢大患者輕度認知功能障礙發生率更高，腫瘤類別和性別是兩類患者記憶力的影響因素，手術治療對肢大患者短期認知功能無顯著影響，術后遠期認知功能變化有待長期隨訪研究。