低密度脂蛋白受體相關蛋白1參與抑郁癥發生的可能機制

萬振宇，肖玲，王高華

根據世界衛生組織統計，抑郁癥占全球非致命性疾病負擔的10%，在2015 年已經成為第3 大致殘原因，超過一半的自殺與抑郁癥有關[1-3]。關于其發病機制有很多假說，包括但不限于單胺假說、下丘腦-垂體-腎上腺軸異常、神經可塑性紊亂以及炎癥等[4,5]。針對已知的抑郁癥的發病機制，目前的治療手段包括藥物治療、物理治療和心理治療，但并不能對大部分抑郁癥患者產生持久的益處，這表明抑郁癥可能仍有其它的發病機制。

有研究發現在慢性不可預見性動物應激模型中，小鼠的低密度脂蛋白受體相關蛋白1（low density lipoprotein-related protein 1，LRP1）蛋白和基因表達水平增加并且出現了明顯的抑郁樣行為[6]，這表明LRP1 可能通過某些通路參與了抑郁癥的發生發展。本文將對LPR1 的常見功能及其可能導致抑郁癥的通路進行綜述。

1 LPR1可能導致抑郁癥的通路

1.1 LRP1促進β-淀粉樣蛋白（amyloid，Aβ）的積累

Aβ是一種易聚集且有毒性的多肽，其聚集形成的斑塊可以導致炎癥，突觸功能障礙，嚴重時甚至導致細胞死亡。研究表明Aβ可以通過模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）激活先天免疫系統誘導炎癥反應。也可以與Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）結合激活小膠質細胞和星形膠質細胞并誘導促炎因子的釋放[7]。還可以通過誘導敏感神經元過度興奮并驅動過度激活的惡性循環導致細胞損傷。此外，隨著Aβ的積累，受體細胞的微管蛋白會逐漸出現珠化和內體滲透,最終損害突觸的重塑功能，影響神經的可塑性[8]。

LRP1 是Aβ的主要內吞受體，在小膠質細胞和星型膠質細胞中大量表達。研究表明LRP1 通過攝取機制介導了Aβ的清除，其表達降低與Aβ水平升高及淀粉樣蛋白沉積相關，但也有實驗表明神經元細胞中的Aβ的積累依賴于LRP1 的內吞作用[9,10]。LRP1表達過量時會加速Aβ內吞，當其內化的Aβ超出了溶酶體的承受范圍后則會開始大量積蓄導致斑塊的出現，進而導致神經元突觸傳遞的抑制，最終致其死亡。同時LPR1表達的增加也會導致Aβ在細胞表面過度積累進而誘導細胞變性，最終導致神經可塑性功能的紊亂。當LPR1內吞功能被抑制時，會降低神經元對Aβ的攝取從而避免了Aβ的累積和斑塊的形成，可以有效防止不良結局的發生[9]。

1.2 LRP1脫落為可溶性LRP1

LPR1為單鏈600kDa I型跨膜受體，成熟的受體由515 kDa 和85 kDa 亞基組成，通過非共價相互作用偶聯。研究發現小膠質細胞上的LRP1在脂多糖、Aβ42或去整合素和金屬蛋白酶10/17（ADAM10/ADAM17）等作用下會形成脫落的LRP1（soluble low density lipoprotein receptor related protein 1,sLRP1）。在小鼠脊髓中注射sLRP1 可以誘導神經炎癥，在用金屬蛋白酶抑制LPR1 的脫落后，白細胞介素（interleukin，IL）-6 和IL-1β的表達明顯減弱[11]。sLPR1誘導炎癥的途徑尚未完全明確，可能與LPR1的配體，受體相關蛋白（receptor-associated protein，RAP）有關[12]。當LPR1在體內異常脫落或過度表達（意味著可用于脫落的底物數量的增加），產生的sLPR1會使神經系統處于炎癥狀態并損傷神經元和神經細胞，導致神經功能的異常和可塑性的紊亂。sLRP1 具有強烈的促炎作用，可以放大并維持神經炎癥。研究者還發現，在星形膠質細胞和小膠質細胞的培養物中添加sLRP1 可顯著抑制腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α誘導的P83 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）和細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinases，ERK）的激活[13]。

1.3 LRP1加劇載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）4的損傷作用

APOE 是大腦中主要的載脂蛋白和膽固醇受體，APOE 有3 個亞型，其中APOE 基因的ε4 等位基因是其3 個多態性等位基因（ε2、ε3 和ε4）中最強的遺傳風險因子，它與多個疾病和神經退行性變的發生密切相關[14]，而LRP1是大腦中主要的APOE4的受體。有研究發現APOE4可以加劇小鼠海馬中Aβ40和Aβ42的不溶性量和Aβ沉積，并誘導小鼠神經變性，但這種作用會被LPR1的缺失所逆轉，這表明APOE4是通過依賴LRP1的機制加劇了Aβ的損傷[15]。

此外APOE4在神經元中的過度表達還會促進小鼠tau蛋白的磷酸化損傷正常tau蛋白功能。tau蛋白有助于調節微管的穩定性，進而維持正常的突觸發生和重塑以及神經發生。但APOE和tau蛋白通常被血漿或細胞器膜分開，它們如何進行物理接觸仍未完全闡明。LRP1 是tau 蛋白在大腦中擴散的關鍵調節因子[16]，同時LRP1也是APOE4的主要轉運受體。因此APOE4與tau蛋白的接觸很可能是以LRP1作為中介，從而產生后續反應并導致tau蛋白的磷酸化，進而導致神經可塑性的損傷。

1.4 LPR1參與金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs）的清除

TIMPs 是一類蛋白質家族，通過與配體的非共價結合來抑制分解素和金屬蛋白酶（A disintegrin and metalloproteinases，ADAMs）的活性，其中的TIMP-3 是ADAMs 的主要生理抑制劑[17]。有研究表明ADAM10參與了丙烯醛導致的神經炎癥和損傷并在丙烯醛誘導NLRP3炎癥小體這一過程中起關鍵作用[18]。因此，TIMP-3作為ADAM的抑制劑，在預防這些不良結局的發生上有至關重要的作用，而LRP1在TIMP-3的內化和降解中起主要作用[19]。當LPR1 過度表達時，TIMP-3 會加速降解，對ADAM10的抑制作用也隨之減弱，這有助于ADAM10介導各種炎癥和損傷的發生。

2 LPR1與抑郁癥的關系和可能的機制

目前，LPR1與抑郁癥有直接關聯的證據比較有限，但部分研究仍表明LPR1可能參與了抑郁癥的發生發展。例如研究者觀察到在慢性不可預見性動物應激模型中，小鼠LPR1 蛋白和基因表達水平增加并出現了明顯的抑郁樣行為[6]。在重度抑郁癥患者的腦區中發現了更高的淀粉樣蛋白沉積[20]，而LPR1作為主要的Aβ內吞受體很可能參與了這一結局的發生。這些研究表明LPR1 可能參與了抑郁癥的發生發展，但具體機制并未闡明。我們根據LPR1的功能特征和抑郁癥的發病機制，對LPR1可能導致抑郁癥的通路進行總結，見圖1。

圖1 LPR1可能導致抑郁癥的通路

抑郁癥的發生與炎癥密切相關。抑郁癥患者血液中的一些炎癥因子與健康對照組相比明顯增加，一些人類研究也表明在注射促炎物質后會出現明顯的焦慮和抑郁。還有研究表明一些炎癥因子，例如TNF-α和IL-6 的升高與抑郁癥的非典型癥狀或重度抑郁癥相關[21,22]。而LRP1 可以通過多種通路促進炎癥的發生，例如促進Aβ的積累和斑塊形成進而引起炎癥反應，也可以脫落為sLRP1誘導炎癥反應的發生。

神經元的損傷和神經可塑性的紊亂也是抑郁癥的重要病理機制。研究表明，促進神經元發生可以有效緩解抑郁癥狀[23]，抗抑郁藥（氟西?。┛梢酝ㄟ^逆轉神經蛋白和改善神經可塑性來減少類似抑郁的行為。LPR1不僅可以通過誘導炎癥損傷神經功能，還可以通過加速Aβ內吞并使Aβ在細胞表面過度積累，最終導致神經元的損傷和神經可塑性的紊亂，并且還加劇了APOE4所導致的神經損傷。

此外,當LPR1過度表達時，可以通過促進TIMP-3的降解，進而減弱對ADAM10的抑制作用，這有助于ADAM10介導的不良結局的發生。ADAM10 不僅參與了丙烯醛誘導的神經炎癥和損傷，還在誘導NLRP3 炎癥小體這一過程中起關鍵作用，許多研究已經證明NLPR3 的激活與抑郁癥的發病密切相關[24,25]。因此，LPR1可能通過降低對ADAM10的抑制作用，導致不良結局并促進抑郁癥的發生。

當LPR1 脫落為sLPR1 后可能也會促進抑郁癥的發生。sLPR1 可以抑制ERK/MAPK 通路的激活，而ERK/MAPK 途徑與情緒調節有關，特別是ERK通路在抑郁癥的發病機制中有重要作用。在人類和動物抑郁癥模型中，前額葉皮質和海馬體的ERK信號傳導都顯著下調，抗抑郁藥也可以通過激活ERK改善抑郁行為[26]。LPR1 過度表達意味著可以成為sLPR1 的底物變多，當LPR1 脫落為SLPR1 后，可以通過抑制ERK/MAPK 通路的激活進而促進抑郁癥的發生。

綜上所述，LPR1 可能會通過介導Aβ和APOE4 的損傷作用，誘導炎癥反應并損傷神經系統的正常功能；或通過降低對ADAM10的抑制作用誘導NLRP3炎癥小體的產生；也可能通過脫落為sLPR1 加劇炎癥反應，并抑制ERK 通路的激活，最終促進抑郁癥的發生。

3 結論與展望

LPR1作為一種分布廣泛且能與多種配體結合的受體參與了細胞的多種生理功能。但LPR1的異常增加和脫落很可能會導致不良結局的發生。

LRP1異常增加會促進Aβ的內吞，這可能引起細胞內Aβ的異常沉積并導致細胞損傷，同時也意味著sLRP1的底物增多，而sLRP1 參與了神經炎癥的發生并能夠抑制ERK/MAPK 的激活。此外，LRP1 還介導了APOE4 導致的神經變性。在敲除LPR1或抑制LPR1功能后可以有效抑制炎癥反應、Aβ的沉積以及APOE 誘導的神經變性，而神經炎癥及損傷都是抑郁癥的重要發病機制。因此，LPR1可能作為抑郁癥治療的有效靶點，但仍有必要進行進一步探究。LPR1在機體正常生理功能中有極其重要的作用，維持LPR1 在機體中表達的穩定，抑制LPR1 的脫落和部分下游途徑可能有助于預防抑郁癥的發生。