吸氣-按壓間隔時間對哮喘藥物顆粒沉積影響的數值仿真分析*

嚴思鑫,馮森,崔彪,張治國

(河海大學 機電工程學院,常州 213002)

0 引言

哮喘是一種對日常生活影響較大的肺部慢性疾病,在臨床上主要表現為氣道高反應性和可逆性氣流受限[1-3]。哮喘不僅多發于成人,未成年患者也占據很大比例。據統計,我國未成年患者已超過600萬人[4],對社會經濟發展造成了嚴重負擔。目前哮喘只能通過吸入糖皮質激素(inhaled corticosteroids, ICS)和β2受體激動劑(short acting β2 agonist, SABA)來緩解,無法被治愈。兩種藥物的用藥方式有口服和吸入給藥[5]。因吸入給藥見效快、所需劑量小,可避免肝臟首過效應,已成為哮喘患者的首選方式[6]。

然而,由于人們缺少對藥物顆粒在呼吸道沉積規律的了解,以及患者不規范的操作,在吸入給藥時導致大量藥物沉積在非病理區而影響治療效果。因此,研究藥物顆粒在人體呼吸道的沉積規律并規范患者的操作方法具有重要的臨床意義。

目前,國內外許多研究對藥物顆粒在呼吸道的沉積規律進行了探討。Nguyen等[7]基于Weibel模型建立了口腔至16級氣道的人體呼吸道模型,通過數值仿真分析了不同吸氣流量對顆粒沉積分布的影響。結果發現,顆粒較多的沉積在上呼吸道,且吸氣流量越大,進入下氣道的顆粒越少。Cheng等[8]建立了上呼吸道氣流與顆粒兩相耦合計算模型,對不同粒徑顆粒在模型中的沉積進行了模擬與研究,研究發現粒徑大小可影響顆粒沉積在呼吸道的位置。粒徑越大,顆粒越難進入肺部。上述研究建立的大多是理想化模型,與真實的人體呼吸道模型存在顯著差異。Gurumurthy等[9]基于CT圖像建立了真實的人體呼吸道模型,探究不同位置的噴嘴噴射藥物對藥物顆粒在肺部沉積率的影響,結果發現,改變噴嘴位置對肺部各位置藥物顆粒沉積率有明顯影響。于申等[10]通過CT數據建立了較為完整的人體呼吸道模型,發現顆粒物的直徑、密度、吸氣流量均會影響其在呼吸道的沉積率。但該類研究并未與患者用藥設備的定量吸入器相結合,也未考慮患者在按壓氣霧劑罐體噴射出藥物顆粒時刻與吸入氣流時刻不同時,對藥物顆粒沉積規律的影響。為此,本研究基于CT圖像,建立了較為真實的用藥模型,包括氣霧劑罐體、口腔、咽部、喉部以及G0—G5級氣道,以分析哮喘藥物顆粒在人體呼吸道內的傳輸情況,探究吸氣-按壓間隔時間Δt對藥物顆粒沉積的影響,以期為智能化定量吸入器的研發提供重要的理論依據。

1 方法

1.1 人體上呼吸道模型

本研究通過MIMICS21.0軟件提取真實CT數據中人體呼吸道的結構數據,隨后采用Geomagic Design X 2019軟件重建人體呼吸道的三維數值模型[11],同時,根據目前市售定量吸入器(metered-dose inhalers,MDI)中萬托寧的尺寸,建立定量吸入器模型。圖1為定量吸入器與人體呼吸道的集成三維數值模型。

圖1 三維模型

為便于定量描述藥物顆粒的沉積情況,探究患者病理位置發生在不同區域時,該區域藥物顆粒的沉積規律,本研究將呼吸道模型劃分為12個區域,分別為氣霧劑罐體、口腔、咽、喉、主氣道、左支氣管、右支氣管、左上、左下、右上、右中和右下,見圖1(d)。將模型左上部分、左下部分、右上部分、右中部分、右下部分的出口分別命名為左上葉、左下葉、右上葉、右中葉、右下葉。由于本研究獲取的CT精度有限,重建的下氣道模型僅細化到G5級支氣管,因此,將G5級后的氣道統稱為肺部,包括左上葉、左下葉、右上葉、右中葉、右下葉五部分。

1.2 網格模型

在ANSYS-Fluent 2021R1的Mesh模塊中對整個模型進行網格劃分,由于口喉部位的結構比較復雜且形狀不規則,劃分六面體網格難度較大,因此,采用非結構化四面體單元進行網格劃分,分別劃分了62.52萬、103.79萬、205.07萬、315.25萬和533.79萬個網格單元,研究了吸氣峰值流量為30 L/min時,氣流流場對網格數量的收斂性,見圖2。選取左上葉出口峰值流速作為對比,選定網格單元數為205.07萬個,網格的平均偏度為0.23,平均單元質量為0.84,均達到了優秀水平。

圖2 網格無關性驗證

1.3 假設與邊界條件

本研究設置溫度為人體溫度37 ℃(T=310.15 K),空氣密度為ρg=1.139 kg/m3,粘度μg=2.002×10-5Pa·s。

藥物顆粒選取萬托寧硫酸沙丁胺醇氣霧劑顆粒,顆粒密度為1 230 kg/m3,單次噴射質量約為0.1 mg,粒徑范圍為1.22～49.50 μm,平均粒徑12.82 μm,初始噴射速度20 m/s[12]。

患者的吸氣流量首先在1 s內加速到吸氣峰值流量Qmax并保持1 s,在2 s后屏氣,即吸氣流量為0 L/min[13],吸氣流量曲線見圖3。入口位于氣霧劑罐體的進氣口,出口為G5級支氣管的各出口。本研究選擇患者在平靜狀態下給藥,對應的吸氣峰值流量為30 L/min,入口邊界條件通過用戶自定義函數(user defined functions,UDF)實現,出口邊界條件選擇零壓力出口。出、入口的顆粒離散相邊界條件均設置為逃逸。由于人體呼吸道的壁面附著有大量的纖毛與黏液,而藥物顆粒粒徑極小,當藥物顆粒隨氣流運動,觸碰到氣道壁面后,將會被黏液吸附沉積,因此,將藥物顆粒壁面的離散相邊界條件設置為捕獲。

圖3 入口吸氣流量變化曲線圖

1.4 控制方程

由于人體呼吸道為較復雜的幾何形狀,氣流從口腔進入支氣管時,將會由層流轉變為湍流,因此,本研究選用k-ω湍流模型進行數值模擬[14],方程如下:

(1)

(2)

(3)

(4)

其中,vi與vj為i和j方向上的速度;P、ρ、u、ut分別代表流體壓力、密度、運動粘度和運動湍流粘度;Gk為湍動能,Γk和Γω分別代表k和ω的有效擴散項,Yk和Yω分別代表k和ω的發散項,Dω代表正交發散相。

1.5 求解

通過Ansys-Fluent 2021R1軟件中的有限體積法求解離散相控制方程,壓力、動量、動能和比耗散率均采用二階迎風格式離散,壓力速度耦合采用SIMPLIC算法。初始化方式采用混合初始化,時間步數為2 000,時間步長為0.001 s,計算至2 s,最大迭代步數為20。

2 結果

2.1 顆粒的沉積分布

顆粒的沉積情況采用沉積率(deposition fraction,DF)定量描述,由于本研究使用多分散顆粒,沉積率采用質量來定義:

(5)

其中,mtrap為在各部位沉積的顆粒質量,mall為每次入射的顆?？傎|量[15]。

為更加接近真實的給藥情形,本研究建立了集成有定量吸入器的人體呼吸道模型,并對其進行了分析。當模型考慮定量吸入器時,藥物顆粒在口腔處的沉積率會顯著升高約15%,同時藥物顆粒在咽部的沉積率會顯著下降約13%,存在較大差異(見圖4)?；诖?本研究模型均采用帶有定量吸入器的模型。

圖4 藥物顆粒在有無定量吸入器模型各區域的沉積率分布

為定量化描述藥物顆粒在各壁面的沉積情況,本研究采用顆粒沉積模型監視離散相顆粒的沉積度Dd。顆粒的沉積度指單位面積內顆粒沉積的質量,計算如下:

(6)

其中,mp表示沉積的顆粒質量,Aface表示顆粒撞擊壁面的區域面積。

圖5是計算時刻為2 s時,氣流在模型中的流線圖與顆粒在模型中的沉積度分布圖。由圖5可知,氣流均勻地從吸入器入口處進入,然后擴張到口腔區域。由于患者在用藥時口腔略微張開,且舌頭在口腔中占據一定空間,導致口腔空間變狹窄,因此,當氣流流入口腔時其速度會變大。在氣流流向咽喉部時,由于在咽峽和聲帶部的氣流通路再次變得狹窄,會出現局部的高速氣流及二次流。圖5(b)是藥物顆粒在體沉積分布圖,為更清晰地顯示藥物顆粒的沉積分布,將圖5(b)中沉積度為0的區域設置為透明色,即圖5(c),通過沉積度分布圖可知,顆粒大多沉積在口腔、喉部及支氣管等結構較復雜的位置。

圖5 氣流流線圖與藥物顆粒在體的沉積分布

藥物顆粒在呼吸道各位置的沉積率對比見圖6?？梢?罐體與口咽喉部是顆粒沉積的主要位置,共計沉積了73.56%,僅有26.44%的藥物顆粒進入下氣道。在口咽喉部位中,口腔是藥物顆粒沉積率最高的部位,達到了31.16%,咽部與喉部分別沉積了25.89%和7.85%;在下氣道中,藥物顆粒在主氣道的沉積率為1.50%,而在G1—G5級氣道中也僅沉積了5.42%的藥物顆粒,顆粒更多的進入到G5級后的肺部,占進入下氣道全部顆粒的73.82%。其中,進入肺部的藥物顆粒,大多沉積于左下葉與右下葉,分別為4.47%和6.04%,占進入肺部總顆粒的22.90%與30.94%。同時在下氣道中,藥物顆粒在左側氣道的沉積率為10.44%,小于右側氣道的14.51%。

圖6 藥物顆粒在呼吸道模型各區域的沉積率

2.2 不同的吸氣-按壓間隔時間下藥物顆粒的沉積分布

研究表明,在使用定量吸入器時,約有40%的患者在吸氣-按壓協調性方面存在困難。過早、過晚啟動定量吸入器,均有可能影響藥物顆粒的沉積情況,從而影響設備的給藥效率[16]。因此,本節重點探究吸氣-按壓間隔時間對藥物沉積分布的影響。

吸氣-按壓間隔時間定義為Δt,單位s,定義如下:

Δt=tp-ti

(7)

其中,tp是氣霧劑的按壓時刻,ti是患者吸氣的時刻。

大多數患者在用藥時的吸氣-按壓間隔時間為0.15 s[18],為深入研究吸氣-按壓間隔時間Δt對藥物顆粒在人體呼吸道沉積的影響,本研究分別分析了吸氣-按壓間隔時間為0、0.15、0.3、-0.15和-0.3 s五種情況。圖7比較了五種不同的吸氣-按壓間隔時間下呼吸道各位置的藥物沉積率,當過晚啟動定量吸入器時,隨吸氣-按壓間隔時間的增加,罐體和口腔處的藥物顆粒沉積率隨之增高;當過早啟動定量吸入器時,越早啟動,罐體和口腔處的藥物顆粒沉積率也隨之變高,相較于Δt為0 s,Δt為0.15、0.3、-0.15和-0.3 s時,罐體和口腔的藥物顆粒沉積率分別增加了7.34%、17.21%、0.8%和50.4%。同時在G0—G5級氣管中,相較于Δt為0 s,Δt為0.15、0.3、-0.15和-0.3 s時,各位置的藥物沉積率均有不同幅度的降低,例如在主氣道中,相比于Δt為0 s,Δt為-0.3 s時的主氣道藥物沉積率降低了1.12%,降低幅值為74.84%。

圖7 不同吸氣-按壓間隔時間下,藥物顆粒在呼吸道各位置的沉積率

圖8是藥物顆粒在不同吸氣-按壓間隔時間下,肺部總體及各位置的沉積率。結果表明,當吸氣-按壓間隔時間為0 s時,顆粒在肺部的沉積率達到最大值26.02%,過早與過晚啟動定量吸入器均會降低肺部的沉積率,相較于Δt為0 s,Δt為0.15、0.3、-0.15和-0.3 s時,藥物顆粒在肺部的沉積率分別降低了6.49%、11.4%、1.02%和21.27%,而藥物顆粒在肺部各部位的沉積率分布中,顆粒在右下葉的沉積率相較于其他肺葉明顯增高;同時,過晚與過早啟動定量吸入器均會對各肺葉的顆粒沉積率產生一定影響。例如,當吸氣-按壓間隔時間為0 s時,顆粒在右下葉的沉積率為12.98%,當吸氣-按壓間隔時間為0.3和-0.3 s時,顆粒在右下葉的沉積率分別降至3.72%與1.64%,下降了約71.34%與87.37%。

圖8 不同吸氣-按壓間隔時間下,藥物顆粒在肺部各位置的沉積率

3 討論

現有研究僅考慮了人體呼吸道的三維數值模型,均假設藥物顆粒直接從口腔均勻噴出。但實際中,藥物顆粒從定量吸入器的噴嘴噴出,經氣流裹挾,并非均勻地進入口腔。為此,本研究在人體呼吸道的三維數值模型中集成了定量吸入器,以更真實地模擬哮喘患者的用藥情形,并在此基礎上深入探究了患者使用定量吸入器時,按壓協同性對藥物顆粒沉積規律的影響。

研究發現,哮喘患者在使用定量吸入器時,藥物顆粒從定量器的噴嘴噴出,在整個氣道傳輸中主要受重力、擴散和慣性等機制作用[17]。由于藥物顆粒的直徑在1.22～49.50 μm間,在口咽喉部位中氣流速度相對較快,且口咽喉部位結構復雜,口腔與咽部有一個幾乎90°的彎曲,導致部分顆粒在慣性作用下撞擊在彎曲部分,并被黏液捕獲。當氣流攜帶藥物顆粒經過喉部時,由于喉部截面的驟然減小使得氣流流速驟然加快,在喉部產生射流。

由于口咽喉部位結構復雜,大部分藥物將會沉積在口咽喉等非病理區,而沉積在G0—G5級氣道的藥物顆粒較少。在下呼吸道中,氣道結構比口、咽喉部簡單,顆粒主要受重力和擴散的作用,更多地沉積在支氣管的分叉處。由于人體的心臟位于左胸,與左肺占用共同的空間,導致左側氣道長而窄[18],致使兩側支氣管的吸氣流量分配不均,進而導致藥物顆粒沉積不均,使顆粒在右支氣管的沉積高于左支氣管。

在按壓協同性方面,吸氣-按壓間隔時間對藥物顆粒的沉積有顯著影響。相較于過早或過晚啟動定量吸入器,只有當按壓同步時,即Δt為0 s時,藥物顆粒在罐體與口喉的沉積率最低,且會有更多藥物顆粒進入下氣道。這是由于過早啟動定量吸入器,藥物顆粒噴出時,無氣流裹挾,主要依靠重力與擴散作用,較多地沉積在罐體與口腔處;而過晚啟動定量吸入器時,由于氣流速度處于逐漸變高的狀態,藥物顆粒在噴射時主要受慣性作用,氣流速度越高,慣性越大,導致更多地藥物顆粒撞擊在口腔舌根處而被捕獲。因此,吸氣-按壓協同時,既可提高給藥效率,又可減少藥物浪費,降低口喉部發生副作用的潛在風險。

4 結論

本研究利用計算流體動力學方法研究了不同吸氣-按壓間隔時間下藥物顆粒在人體呼吸道的沉積規律。研究結果表明,哮喘患者在使用定量吸入器時,大部分顆粒沉積在口喉部位,在下氣道沉積的顆粒較少。相較于過早與過晚啟動定量吸入器,吸氣-按壓協同時,藥物顆粒在口喉處沉積率最低,在下氣道的沉積率最高,提高了給藥效率。本研究結果有望為探尋下氣道的靶向給藥策略,以及智能輔助吸入設備的開發提供理論指導。