靜息態腦功能磁共振成像在雙相障礙輔助診斷和早期療效預測中的研究進展

高玉軍，孫杰，郭鑫，陸林,3,4，王高華*

作者單位：1.武漢大學人民醫院精神醫學科，武漢 430060；2.北京大學第三醫院疼痛醫學中心，北京 100191；3.國家衛生健康委員會精神衛生學重點實驗室，國家精神心理疾病臨床醫學研究中心 北京大學第六醫院精神衛生中心，北京 100191；4.北大-清華生命科學聯合中心 北京大學前沿交叉學科研究院，北京 100871

0 前言

雙相障礙常起病于青少年或成年早期，情緒波動大，常伴自殺傾向、社會功能嚴重受損的特點，且其致殘率和復發率高，給社會和家庭帶來了極大的負擔[1]。然而，雙相障礙發病的病理生理機制未明，對其病因的探索研究方興未艾。近年來，隨著腦影像技術的快速發展，功能磁共振成像已廣泛應用于神經精神疾病發病機制、治療效果及預后評估等方面的研究[2-4]。靜息態功能磁共振成像（resting-state fMRI, rs-fMRI）能夠通過檢測腦血氧水平依賴信號來反映神經元的自發活動，掃描時間較短，操作簡便，廣泛用于雙相障礙的發病機制、臨床診斷、療效評估和預后預測等方面的研究，為雙相障礙等神經精神疾病影像學的研究提供了新思路。功能磁共振成像研究表明，在雙相障礙的多個腦區存在功能連接異常，包括前額葉皮層、前扣帶皮層、丘腦、顳中回、杏仁核、海馬等腦區[5-6]。結構MRI 也發現這些腦區存在形態學的改變，并且擴展到小腦[7-9]，這些腦區主要分布在額頂網絡（frontoparietal network, FPN）、默認網絡（default mode network, DMN）和突顯網絡。這表明雙相障礙在多個腦區的不同大腦網絡存在影像學功能和結構的變化，使得雙相障礙影像學研究的內容更加豐富。本文對近年來雙相障礙相關rs-fMRI的研究進行總結分析，從影像學數據處理方法以及雙相障礙的rs-fMRI出發，探討雙相障礙的影像學病理機制，以及結合人工智能技術對雙相障礙的輔助診斷標記物和早期療效預測的綜述，為后續的臨床影像學研究提供一定的參考。

1 rs-fMRI成像數據分析方法

rs-fMRI 可通過觀察大腦中血液氧含量的變化來捕捉神經元的自發活動。掃描時觀察對象保持靜止，無需復雜的實驗設計。通過rs-fMRI圖像分析可無創、全面深入地研究大腦運行機制。rs-fMRI 數據的處理方法主要有：（1）低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）。臧玉峰教授提出的ALFF方法是通過分析磁共振信號的低頻成分來研究腦功能的一種方法。這些低頻成分通常指的是0.01～0.10 Hz范圍內的信號，在某種程度上反映出局部腦區神經元活動的情況[10]。（2）局部一致性（regional homogeneity, ReHo）。該方法首先將整個腦區域劃分為多個體素，然后計算每個體素周圍一定半徑內的灰質相似性，得到ReHo 值。ReHo 值越高表示該體素周圍灰質的相似性越高，即該體素所在的區域具有更強的同步性和功能連通性[11-12]。ReHo方法具有簡單、快速、易于計算的特點，被廣泛用于研究腦功能障礙、腦發育和腦結構變化等方面，為神經科學研究提供了有力的工具。（3）功能連接分析?？梢詼y量空間上分離的兩個或者多個腦區間的相關關系，反映腦區間是否存在隨時間序列的功能連接關系以及連接關系的強弱，缺點是腦區間功能連接異常時，只能說明腦區間功能的不一致性，不能確定異常的具體腦區[13-14]。目前最常用的是種子點功能連接和鏡像同倫功能連接方法。（4）圖論分析法?；趫D論分析技術的復雜腦網絡分析技術是當前腦科學研究的熱點，利用一定的統計值構建不同腦區或者體素之間的功能/結構連接矩陣，以構建“小世界”網絡模型，能定量描述腦網絡局部分離和全局整合的程度[15]。

2 雙相障礙rs-fMRI特征和輔助診斷

2.1 雙相障礙rs-fMRI特征

雙相障礙是一種躁狂和抑郁交替發作高復發性疾病，隨發作次數增加，可導致病程遷延，療效不佳，造成患者大腦結構和功能持久的損害[16]。在過去的20 年結構影像學研究中，前額葉邊緣結構受損被認為是該疾病的一個潛在生物標志物[17]。一項研究表明雙相障礙患者和健康受試者之間的灰質微結構存在差異，其異常的左前扣帶皮質聚類系數與躁狂評分量表之間存在弱負相關[18]?；诜N子點和獨立成分在內的幾種功能影像學研究也發現這種類似的差異[19]?？v向磁共振研究也發現雙相障礙患者在疾病的不同階段，其情緒調節的腦皮層和皮層下核團出現異常，主要表現為前額葉、前扣帶皮質和扣帶回灰質體積的神經遞質丟失[20]。這些研究表明雙相障礙與額葉和顳葉的結構和功能異常有關，同時也表明大腦結構受損往往伴隨腦功能的變化。最近一項rs-fMRI研究也發現雙相障礙患者左腹側視覺皮質的ReHo減少。這表明左腹側視覺皮質的異?；顒涌赡軈⑴c了雙相障礙的發病機制[21]。因此，基于皮層的ReHo值可能是探索雙相障礙病理生理學的有用指標。

雙相障礙患者的大腦損傷通常涉及多個腦區，甚至多個腦網絡。這在執行干擾控制和面部情感識別任務以及感覺和運動區域的靜息狀態連接中得到了體現，雙相障礙患者及其親屬在這些任務中呈現出類似的異常激活和連接情況。這些獨特的神經影像學特征使雙相障礙能夠與其他疾病和健康對照組相區別。在一項任務相關的功能磁共振成像研究中，發現前額葉的連接性增強，而在無任務條件下DMN 的功能整合增強[22]。另外一項腦網絡研究揭示雙相障礙患者在前腦網絡內部的低連接，但在執行認知任務時，患者DMN 和FPN 之間的連接過度增強，而在靜息狀態下DMN 和FPN 之間的連接顯著減少[23]。這些研究結果表明，在雙相障礙患者的靜息狀態和任務刺激期間，大腦網絡的功能活動受到疾病的干擾。此外，研究還發現，網絡內和網絡間的功能連接異常與臨床癥狀密切相關，這提示大尺度網絡之間的功能連接變化在雙相障礙的病理生理學中具有重要作用。進一步的研究發現，在未接受藥物治療的初次發作雙相障礙患者中，DMN 和中央執行網絡之間的動態功能網絡連接的變異性降低[24]。這表明，未接受藥物治療的雙相障礙患者的動態功能網絡連接發生了變化，這可能與他們信息處理和溝通能力下降有關。將未接受治療的初次發作雙相障礙患者作為研究對象，能夠排除藥物等因素對研究結果的干擾，從而有助于發現疾病早期特定的異常影像學標志。

除了病情發作下雙相障礙患者腦影像學存在異常，緩解期雙相障礙患者雖然在情緒、認知和運動方面量表評分表現正常，然而其結構磁共振和fMRI 仍存在差異[25]。對于緩解期雙相障礙患者，研究發現基底神經節的皮質體積異常，且與疾病持續時間、躁狂發作次數以及抗精神病藥物治療效果相關[26]，這些變化可能與精神運動障礙相關。在言語流暢任務相關磁共振成像研究中，揭示了緩解期雙相障礙患者雙側楔前葉的明顯激活增加。值得注意的是，患者左前扣帶皮質和左側背外側前額葉皮層的激活與整體功能評估量表評分顯著正相關[27]，暗示左前扣帶皮質和背外側前額葉皮層在緩解期雙相障礙患者心理社會功能中扮演至關重要的角色。rs-fMRI 也顯示了緩解期雙相障礙患者的缺陷。研究指出，在DMN內部功能連接存在缺陷，特別是內側前額葉皮層與后額葉皮層之間的聯系，同時扣帶皮質和感覺運動網絡之間的連接也出現異常[28-29]。此外，低頻波動顯著增加，其中較低頻率的增加與較輕度抑郁癥（major depressive disorder, MDD）狀相關，而高頻波動則顯著減少。高頻波動的減少與較高頻譜含量增加相關于較輕度躁狂和較高程度焦慮癥狀，而較低頻波動的增加則與更輕度MDD 狀相關[30]。進一步地，與健康對照組相比，緩解期雙相障礙患者右背側尾殼核和腹外側前額葉皮層之間呈現更高的連通性，且與高敏C 反應蛋白水平顯著相關[31]。這表明，緩解期雙相障礙患者在高敏感狀態下可能在不同程度上調節與認知和獎賞相關的皮質紋狀體回路，以有助于調控其認知情感功能。

2.2 rs-fMRI輔助診斷雙相障礙

一直以來科學家們致力于探尋診斷雙相障礙的影像學生物標記物，幫助識別區分雙相抑郁發作和MDD 的生物標志物，或者能預測MDD 轉躁的影像學生物標記物[32-33]。近些年來，機器學習、深度學習等人工智能方法逐漸應用于臨床疾病的研究[15,34-35]。比如，rs-fMRI 結合支持向量機（support vector machine, SVM）的研究發現，MDD 患者梭狀回ReHo 值可提高MDD診斷的準確性[36]。兩項功能連接結合SVM的研究結果發現輔助鑒別診斷雙相抑郁發作和MDD的準確率為78%和91.3%[37-38]。進一步地從全腦網絡角度也有研究發現島葉和楔葉的度中心度值可用于區分雙相抑郁發作和MDD，其準確率為86%[39]。此外，一項rs-fMRI 提取65 個特征，包括平均區域均勻性、低頻波動平均幅度、靜息狀態功能連通性和鏡像同倫功能連通性等。然后，使用SVM模型在訓練數據集中的準確率和曲線下面積（area under the curve,AUC）分別為87.3%和0.919，在驗證數據集中驗證的該模型的準確率和AUC 分別為80.5%和0.838[40]，證明了rs-fMRI 可以以高分類精度從健康對照組中識別雙相障礙患者，為臨床診斷系統提供了潛在有效的輔助方法。因此，我們前期也進行了雙相障礙不同類型（躁狂/輕躁狂發作以及緩解型）的研究，其結果顯示診斷雙相躁狂/輕躁狂發作的準確性為69.70%，雙相緩解型患者的準確性為73.86%[41]。最近，也有學者從患者癥狀入組，通過深度學習識別和驗證來給精神疾病分亞型[42-43]。然而，這些研究僅僅局限于單中心小樣本中。因此，需要多中心、大樣本的進一步研究來驗證這些結果。

3 rs-fMRI成像早期預測雙相障礙的治療療效

近年來，研究發現治療前腦局部活動和早期精神癥狀改善可作為療效預測的生物學指標，rs-fMRI可以作為一種非侵入性方法，幫助預測雙相障礙患者的治療療效[44]。比如額葉和海馬體結構和功能的改變是預測情緒穩定劑藥物治療效果的可靠標志[45-47]。一項rs-fMRI研究發現通過評估患者的大腦活動和連接可以幫助預測鋰鹽治療雙相障礙的療效[48]。另一項全腦網絡研究發現患有雙相障礙的青少年在基線時表現出顯著增加的聚集系數和特征路徑長度，治療后患者腦島的聚集系數、特征路徑長度正常，基線結構網絡矩陣顯著區分藥物應答者和非應答者，準確率為80%[49]。這些發現表明，早期雙相障礙患者網絡特征改變可以預測治療的效果，為當前雙相障礙患者的治療提供了影像學依據。此外，也有研究通過計算雙相障礙患者基底神經節區域結構和功能的變化，用以預測雙相障礙的精神運動障礙[26]。雖然這些研究發現了雙相障礙腦影像學差異，也進行了部分指標的預測，然而并沒有發現比較理想且適合臨床應用的預測指標，其原因可能跟樣本量入組篩選嚴格性不夠，樣本量過小，以及分析方法敏感性不夠有關。

近年來，除了傳統的藥物治療，經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）已嶄露頭角，成為治療雙相障礙的前景廣闊的物理療法[50]。通過對雙相障礙患者進行大腦皮質TMS，可引發皮質局部或遠程神經元的興奮性改變，影響神經遞質釋放、相關基因的轉錄調控等生物學過程。TMS因其無痛、無創、操作簡便、安全可靠等優點，迅速在臨床得到應用。結合TMS 與rs-fMRI 技術，我們能夠深入探究雙相障礙患者腦內不同區域之間的網絡連接性[51-52]。通過在特定腦區施加TMS，能夠探索雙相障礙發作期間大腦連接模式的變化，進而更好地理解該疾病的神經生物學機制。在躁狂發作和抑郁發作期間，特定腦區的活動水平可能會發生變化。而通過TMS 結合rs-fMRI 能夠更準確地量化和研究這些變化[53]。此外，TMS 和rs-fMRI 還能夠預測雙相障礙患者對特定治療干預的反應[54]，通過在治療開始前測量患者的腦區連接性和活動水平，研究人員可以嘗試預測哪些患者可能對特定藥物或心理治療有更好的反應，從而實現個體化治療。研究[54]還發現，結合TMS 和rs-fMRI 可以找到可能作為雙相障礙生物標志物的腦區連接性或活動模式。這些生物標志物不僅有助于更早地診斷雙相障礙，還能監測疾病進展和評估治療效果。此外，TMS 與rs-fMRI 還可以聯合應用，評估不同治療干預對雙相障礙患者腦功能的影響[55]。通過比較治療前后的腦區連接性和活動變化，可以更好地了解治療對于病情的影響，并且優化治療方案?？偟膩碚f，rs-fMRI 可以幫助臨床醫生更好地了解患者的大腦活動，并預測哪些治療方法可能會最有效地治療雙相障礙。然而，目前的研究仍然有一些限制：首先，大腦的活動是動態變化的，雙相障礙患者的大腦活動具有高度的動態變化性[56-57]，因此需要對長期觀察和監測進行更多的研究，以更好地理解大腦活動的變化模式和與治療療效的關聯。其次，治療療效受多種因素的影響，如遺傳、環境和個體差異等[25,58]。因此，需要將rs-fMRI 數據與其他相關數據相結合，以更好地預測治療療效。

4 總結與展望

雙相障礙是一種復雜的精神疾病，以情緒處理、認知處理和精神運動維度的功能紊亂為主要特征。然而，這些臨床特征的神經基礎尚不清楚。rs-fMRI結合多種分析方法可以輔助診斷雙相障礙，具有很高的準確性，有助于促進客觀的雙相障礙個性化診斷。近些年來，雙相障礙的rs-fMRI研究取得了一定進展，靜息態下雙相障礙局部腦區、腦區間、網絡內或網絡間的功能活動異常，主要表現為凸顯網絡、DMN 及FPN 相關腦區的功能活動異常，并且這些異常的功能信號與其臨床癥狀和認知功能、情緒評分、精神運動功能相關。此外，雙相障礙患者的年齡、性別、病程、病情嚴重度、遺傳基因和炎癥因素等與特定的異常腦活動模式相關。然而，雙相障礙靜息態時腦功能活動異常的研究結果受樣本量、疾病亞型、治療狀態、不同設備采集、參數設置和分析方法的多種因素影響，研究結果不盡一致。并且縱向研究，特別是未經藥物治療、心理治療以及物理治療的研究設計甚少，縱向腦功能動態變化的研究不夠深入。

因此，今后研究中需多研究中心、擴大樣本量，并增加不同雙相障礙亞型、選擇不同病程和未經治療的雙相障礙患者，結合遺傳學、神經生理學以及正電子發射型計算機斷層顯像更加強大的設備和計算機云運算等，進一步進行多學科交叉、多模態的縱向磁共振成像研究，以便闡明雙相障礙的發病機制，為臨床診斷、療效評估和預后預測提供客觀的影像學標志，為更有效情緒穩定劑的開發提供功能影像學依據。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：王高華設計本綜述的框架，對稿件重要內容進行了修改；高玉軍起草和撰寫稿件，并獲取、分析及解釋本研究的文獻；郭鑫對本研究的構思做了大量修改，獲取、分析本研究的文獻，并對最終稿件進行了全面的修改；孫杰和陸林對本研究的構思做了實質性的貢獻，并對文章的重要內容做了批評性修改，對最終稿件版本進行了全面的審閱和把關；王高華獲得了國家自然基金項目資助。全體作者都同意發表最后的修改稿，都同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。