磁共振擴散張量成像在脊髓損傷疾病中的研究進展

戚群雅，陳楠*

作者單位：1.首都醫科大學宣武醫院放射與核醫學科，北京 100053；2.北京磁共振成像和腦信息學重點實驗室，北京 100053

0 前言

脊髓損傷（spinal cord injury, SCI）是一種嚴重的破壞性疾病，會導致永久性的感覺和運動障礙[1]。它不僅會嚴重影響患者的生活質量，還會給家庭和社會帶來巨大的經濟負擔[1-2]。SCI 的嚴重程度和預后的客觀評價對臨床制訂治療和康復計劃十分重要。常規MRI 是目前評估SCI 的主要方法。它可以顯示損傷平面的水腫、出血和壓迫等特征，但無法定量、定性地評估損傷后軸突、髓鞘等微觀結構的變化。所以SCI 后常規影像表現與脊髓臨床功能評估結果的相關性不強[3]。擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是通過追蹤水分子的擴散情況來反映白質完整性以及組織微觀結構變化的成像技術。目前已廣泛應用于大腦損傷、神經變性病、神經腫瘤等疾病的研究中[4-6]。但由于脊髓位于椎管內、直徑小等解剖特點以及鄰近組織臟器的干擾，DTI 在脊髓的應用一直存在著巨大的挑戰[7-8]。近年來，隨著DTI 技術的不斷發展及后處理技術的進步，DTI 技術應用于SCI 的相關研究逐年增多。DTI 技術為SCI的早期診斷、療效評估和預后的客觀判斷提供了新的方法，有助于SCI的臨床治療和康復策略的制訂[9]。本文對DTI 在SCI 的國內外研究現狀作一綜述，旨在為以后DTI在SCI的研究和發展提供參考。

1 脊髓DTI技術研究進展

DTI 是在磁共振擴散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）的基礎上，應用多個方向的磁場梯度來探測水分子在體內擴散的大小和方向的MRI 技術，它能提供細胞的完整性和組織內部微觀結構特征等相關信息[8,10-11]。當組織微結構發生改變時，水分子的擴散運動會受到影響，從而使DTI的各定量指標值發生改變。因此通過DTI各指標的改變能客觀、定量判斷病變部位的微觀變化。DTI 的相關指標主要包括各向異性分數（fractional anisotropy,FA）、平均擴散率（mean diffusivity, MD）、軸向擴散率（axial diffusivity, AD）和徑向擴散率（radial diffusivity, RD）。其中，FA 是DTI 最常用的指標，主要與軸突數量和髓鞘磷脂的含量有關，對脫髓鞘和軸突損傷高度敏感[7]。當脊髓受損后，軸突的正常結構被破壞，會使得水分子擴散的各向異性降低，表現為FA 值的減小[8]。AD 是水分子在平行于脊髓長軸（主擴散軸）上的擴散值，主要反映軸突的完整性。RD 是垂直于主擴散軸的兩個短軸上的平均擴散值，是髓鞘完整性的標記物。髓鞘損傷會造成RD值的增加。RD 值變化同樣還受到軸突直徑和密度的影響[7-9]。MD 又稱表觀擴散系數，為三個方向擴散值的平均值。MD 可用于測量膜密度，對細胞水腫和壞死敏感[7-9]。擴散張量纖維束成像（diffusion tensor tractography, DTT）是DTI 的一種擴展技術，通過使用后處理算法重建白質纖維束，以實現纖維束的三維可視化。使用DTT 可以直觀地觀察神經纖維束的位置、形狀、軌跡和纖維之間的相互連接，圖像化顯示白質纖維束的損傷和保留[3]。

DTI提供的與微觀結構完整性有關的信息對疾病的病理機制研究具有重要作用。目前已廣泛應用在腦白質疾病和大腦發育障礙等腦病變的研究[4-6]。由于DTI在脊髓的應用受到多種因素的限制，所以脊髓DTI的相關研究較少[3,8,12]。首先，脊髓與大腦相比，脊髓的面積更小。因此脊髓DTI 對空間分辨率有更高的要求。平面回波成像（echo planar imaging, EPI）序列是標準DTI的基礎，而脊髓周邊復雜的組織結構會使得周圍磁場不均勻，EPI 在這種環境下可能會產生嚴重的幾何畸變和不充分的脂肪抑制[12]。其次，在成像時椎管內腦脊液流動和周圍血管搏動等多種生理運動產生的運動偽影會造成圖像嚴重失真，降低圖像質量[8,12]。這些偽影還會影響DTI 可視化的重建，造成重建的白質纖維束與正常解剖位置不符[3,8]。

隨著DTI技術的改進，一些研究使用替代采集方案以改善脊髓DTI 圖像質量[8,12-13]。如小視野成像技術通過使用非共面激勵和重聚焦脈沖，結合外部體積抑制縮小視野，有助于實現高空間分辨率的DTI圖像[12-13]。與頸椎常規DTI 相比，使用小視野成像技術得到的FA 值和MD 值顯示出更好的可靠性和穩定性，尤其是在下頸椎（C5/C6 和C6/C7）[13]。此外，使用多個接收線圈的并行成像和分段信號讀出技術，可有效降低圖像變形程度、減少磁敏感偽影[12]?；诳焖僮孕夭ㄐ蛄校╢ast spin echo, FSE）的螺旋槳成像技術也可用于脊髓DTI。它對K 空間進行圓形填充，使得K 空間的中心區域有許多重復信息以減少運動偽影[8]。雖然FSE 本身的性質使其對非共振偽影不敏感，但FSE 卻會引入由于相位位移產生的相關偽影[8]。近年，出現了專門針對脊髓的多參數MRI（multi-parametric MRI, mpMRI）數據處理和分析的軟件脊髓工具包（spinal cord toolbox, SCT）。SCT建立在先驗方法上，它使用了最先進的MRI 模板、脊髓圖譜、數據分割和配準的算法以及對于彌散數據和功能時間序列的運動校正。使用SCT 可對mpMRI指標（如DTI 的FA 值）進行基于圖譜的分析。將數據與模板進行配準后，就可使用預先存在的圖譜提取指標而無須手動進行感興趣區（region of interest, ROI）的繪制[14]。這可能會減少人工繪制ROI測量DTI指標造成的誤差。

DTI 技術的不斷進步使其應用的范圍不斷擴展，但脊髓DTI仍然存在一些限制。首先，應用快速序列和門控技術雖解決了一部分脊髓低空間分辨率和信噪比的問題，但是呼吸運動和心血管搏動引起的偽影是脊髓DTI圖像信噪比較低的主要原因。其次，后處理使用的方法以及手動繪制所選取ROI 的不同可引入誤差。盡管出現了針對于脊髓mpMRI 的后處理軟件包，但使用其進行相關研究的并不多。因此，提高脊髓DTI 圖像質量以確保相關參數測量的準確性和可重復性，建立標準的DTI采集方案以及后處理方式是未來主要研究的內容。

2 正常脊髓DTI的研究現狀

正常動物和健康受試者的DTI 研究都可在脊髓白質和灰質之間觀察到良好的對比度。這是因為水分子的擴散主要沿著軸突束，所以白質的各向異性顯著高于灰質，測得的FA值高于灰質[3,10]。多項研究發現，不同椎體水平的脊髓DTI 指標存在差異[10,15]。對健康頸髓的研究發現C2 到C7 的FA 值逐漸降低。有研究認為是下頸椎水平的中央灰質部分增大造成的。但也有研究認為，臂叢神經根進入和離開下段頸髓會輕微破壞纖維的方向一致性，導致FA 值的降低[15]。正常脊髓中的DTI 指標顯示出與年齡相關的生理變化[11,16]。脊髓作為大腦的延續，在新生兒期到青春期可能也會經歷類似的生長發育過程。在此期間，頸髓的平均FA值與年齡呈正相關，平均MD值與年齡呈現負相關[11]。這可能是脊髓成熟過程中含水量的降低、纖維束髓鞘化和纖維束直徑增厚所致[16]。研究發現健康成年人頸髓的FA值與年齡呈負相關[11]，這與成年以后脊髓神經細胞的老化以及脫髓鞘變性等退行性改變有關。對于正常脊髓的DTI研究有助于建立正常對照，是研究脊髓異常和疾病的基礎。

3 DTI在SCI的研究進展

急性SCI 多由于脊柱突然受到創傷壓迫造成的機械性損傷[1]。對于急性SCI早期的診斷以及判斷損傷嚴重程度對臨床治療和患者預后十分關鍵。相較于常規MRI，DTI 能夠更敏感地識別到損傷后脊髓發生的微觀結構改變。在T2加權圖像表現正常的脊髓處，DTI可測得相關指標的變化[10,17-18]。這對于SCI的早期診斷具有重要意義。在急性SCI 多項研究中均發現FA值的降低[19-21]。這可能是軸突損傷、脫髓鞘以及出血和纖維斷裂等多種病理變化改變的結果[3,22]。但MD值在急性期損傷的研究結果并不一致[9,23]。有學者提出軸突損傷、細胞水腫和壓迫可能是導致MD值的減小的原因。MD 值的下降意味著白質的壞死和較差的神經系統預后；而MD值增加可能是血管性水腫造成的，這預示著更良好的神經系統功能的恢復[3]。目前,美國脊髓損傷協會損傷量表（American Spinal Injury Association Impairment Scale, AIS），又稱脊髓損傷神經學分類國際標準（International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury, ISNCSCI）是評估SCI 的金標準[3,24]。DTI 指標與ISNCSCI 臨床評分具有較好的相關性[25-27]。損傷水平的平均FA 值降低與臨床分級存在著顯著的正相關[19]。對于急性SCI 動物模型的研究發現，根據AD 值的減少可以區分SCI 的嚴重程度[17]。一些研究還發現急性期DTI指標可預測SCI預后[23,26,28]。有研究指出AD 是神經功能預后的最佳預測因子[28-29]。POPLAWSKI 等[30]的研究結果表明，急性SCI 患者的FA、MD 和RD 均可獨立地預測SCI 后6 個月的被試者神經系統恢復結果。其中，FA 和RD 預測損傷嚴重程度的敏感性和特異性最高。雖然上述多項研究證實DTI指標與臨床預后有一定的相關性，但目前尚無公認的生物影像學指標用于預測SCI 神經功能結局。

慢性SCI與多種神經微觀結構改變有關，包括沃勒變性、進行性脫髓鞘、少突膠質細胞的死亡和星形膠質細胞瘢痕的形成[10]。但目前對于慢性SCI的DTI研究尚不深入。在動物模型和臨床研究中較為一致地發現實驗組損傷部位的FA 值比正常對照組的低[31-33]。DTI技術的不斷改進能將應用人群擴展到兒童[34-36]。在對于兒童SCI 研究中發現，FA 值在SCI 伴有骶殘留和SCI 無骶殘留兩組之間差異存在統計學意義[37]。MULCAHEY 等[37]在研究中還發現FA、AD 和RD組合預測運動損傷水平和MRI 異常水平的準確性最強，這可以幫助臨床對兒童SCI 的診斷和等級評估。因為有文獻指出當患者年齡小于8 歲時會難以理解和配合醫生進行ISNCSCI 檢查，8 歲以下兒童SCI 的神經系統檢查的結果并不可靠[38]。此外，在慢性SCI遠離損傷部位的擴散指標也會發生明顯的變化[3,39]。這些發現可能與細胞毒性水腫、軸突丟失或慢性萎縮有關[13,39]。還有研究表明，損傷遠處FA 值的改變與損傷嚴重程度、運動和電生理功能之間都存在著一定的相關性[31,39]。在損傷部位以上，近頭側脊髓的部分DTI 指標的改變還與腦內白質纖維束的DTI 指標相關[13]。此外，由于大多數SCI 患者在受傷后接受減壓手術，并接受脊柱金屬植入物以治療脊柱不穩定[32]。金屬植入物產生的金屬偽影則會嚴重影響DTI 圖像質量，對損傷后的縱向研究造成了一定限制[32,40]。在無法直接對損傷部位進行成像的情況下，可使用損傷部位近頭側的脊髓DTI 指標評估神經損傷[10,31]。這對未來研究慢性SCI 恢復過程中擴散率的縱向變化具有重要意義。

DTT 作為DTI 技術的重要延伸，可觀察白質纖維束的3D 結構以直觀地反映出白質纖維束的損傷情況[3]。ZHU 等[13,41-42]的多項研究中使用DTT 技術，在損傷處及損傷以上兩處繪制兩個ROI 以獲取定量參數，即白質纖維體積（white matter fiber volume,WMFV）和纖維追蹤連接率（connection rates of fiber tractography, CRFT）。他們發現WMFV 與術前和最后隨訪時的AIS 運動評分相關[41]。CRFT 與患者最終的AIS等級成強烈的正相關，CRFT越高預后越好[42]。DTI 和DTT 也 可 用 于 對SCI 治 療 療 效 的 評價[43-45]。DTT 能可視化脊髓纖維束，顯示不同時間纖維束的特征[43,45]。而治療后DTI 指標的改善可表明脊髓的恢復[44-46]。

根據當前的研究，雖然DTI 在早期診斷、評估損傷等級以及預測患者預后等方面展現了良好的潛力。但是，由于脊髓DTI采集方案和后處理方法缺乏標準化，限制了研究的可重復性。并且目前研究的納入的樣本量均較少且各研究的DTI 指標變化并不完全一致，使其不能得到一致和可靠的臨床應用標準。DTT 雖可對脊髓完整性、形態和方向進行直觀的視覺評估，并提供有關的病理生理學信息。但是進行重建時ROI 的選擇以及閾值的不同都會影響纖維束的重建結果。并且同一體素內不同方向的纖維會改變各向異性，可能會產生不存在的結構。所以，DTT 圖像并不能完全反映實際的解剖結果。目前研究結果的一致性和可靠性都需要進一步研究和驗證。

4 總結與展望

SCI 的早期診斷、臨床治療和后期康復都需要客觀、無創、可靠的影像學標志物進行評估。DTI 作為目前唯一可以同時檢測脊髓微觀結構和進行功能評估的非侵入檢查技術，在這些方面上展現了巨大的潛力。雖然，在動物模型和臨床的DTI研究中已證明一些定量和定性指標與損傷嚴重程度和臨床預后等呈現一定的相關性。但是，脊髓DTI采集方案尚未統一，不同掃描參數和MRI磁場強度等都可能影響研究的結果。其次，目前研究多使用手工繪制ROI的方式進行指標的測量，手動繪制ROI可能會引入腦脊液等組織產生誤差。此外，當前大多研究納入的樣本量較少且研究結果不完全一致，缺少多中心大樣本的研究對目前的研究結果進行驗證。因此，未來需要進一步提高脊髓DTI圖像的質量，建立標準統一的脊髓DTI 掃描方案和后處理流程，確保DTI 參數測量的準確性和可重復性；通過多中心合作、大樣本的研究對結果進行驗證，為臨床應用提供準確可靠的依據。隨著DTI 技術的進步和研究的不斷深入，脊髓DTI 將在SCI的臨床診斷和評估、臨床治療效果監測以及神經功能結局預測等方面發揮重要作用。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：陳楠對本文構思有重要貢獻，對稿件重要內容進行了修改，獲得了國家自然科學基金的資助；戚群雅起草和撰寫稿件，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。