MRI 影像組學在肝細胞癌進展、復發與預后預測方面的研究進展

高凱華，吳慧

作者單位：內蒙古醫科大學附屬醫院影像科，呼和浩特 010050

0 前言

原發性肝癌在2020年全球最常見癌癥中排名第六，也是第三大癌癥死亡原因，在男性死亡病例中排名第二[1]。原發性肝癌中以肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）最常見。HCC預后很差，切除術后五年復發率接近70%，約2/3 會在2 年內復發，與肝內擴散有關[2]。雖然通過HCC 的病理、分子和免疫分類有望預測HCC治療后反應[3-4]，但這些技術需要侵入性的組織取樣，價格昂貴并且結果滯后。

目前用于HCC 診斷評估的成像方式主要是電子計算機斷層掃描（computed tomography, CT）和MRI。因MRI具有軟組織分辨率高、多參數成像等特點[5]，在肝癌診斷及預后評估等方面可作為首選成像方式。但傳統成像方式診斷疾病主要是通過人眼的主觀辨認與識別，受觀察者主觀性影響，提取到的信息缺乏全面性與標準化。隨著精準醫療的發展，僅僅依靠這些傳統的成像方式來診斷疾病已經不能滿足臨床工作的需求。肝癌的MRI 影像診斷及預后評估仍具有挑戰性。影像組學是一種非侵入性、無創性的方法，通過對傳統成像方法獲得的圖像進行處理，使之轉化成大量的數據信息，經過機器學習算法，得到與病理結果或金標準相關的特征，例如紋理特征與形狀特征，選擇穩健的特征并且建立可能改善結果的預測模型[6]。目前國內外已有大量MRI 影像組學在HCC 的研究，雖然取得了較好的結果，但由于方法變異性大及患者個體差異，所構建的模型能否在臨床廣泛適用有待驗證。本綜述旨在探討MRI 影像組學在HCC 進展、復發及預后預測方面的研究進展，通過總結現階段MRI 影像組學在HCC 研究中的優點與不足，提出未來發展方向，以有助于HCC 患者的個體化治療，適合的治療方案或許可提高患者的總體生存率。

1 MRI影像組學在HCC研究進展

1.1 MRI影像組學對HCC微血管侵犯預測

微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）是指在顯微鏡下見肝靜脈、門靜脈系統和（或）淋巴管中存在腫瘤栓子[7]。癌細胞通過血管系統擴散可能是HCC 轉移和復發的原因，MVI 是預測HCC 手術切除后腫瘤復發和五年生存率的有效指標[8]。高侵襲性HCC 常表現為明顯的MVI，而低級別HCC 常表現為無MVI[9]。此外，高危MVI組的累計五年術后生存率和無瘤生存率分別為25.4%和15.8%，明顯低于低風險MVI組和無MVI 組[10]。然而，腫瘤內的異質性可能會導致采樣錯誤，所以通過術前活檢檢測MVI 是不可靠的[11]；因此迫切需要一種可靠、無創性的可術前預測HCC MVI的生物標志物。

MRI 影像組學可以提取到整個腫瘤的高通量數據，更早期反應HCC MVI。ZHU 等[12]基于術前對比增強MRI（contrast-enhanced MRI, CE-MRI）和臨床放射學特征開發了一個組合模型，在三維紋理分析的基礎上從動脈期（arterial phase, AP）與門靜脈期（portal vein phase, PP）分別提取紋理特征，經過多元邏輯回歸分析，表明紋理特征是預測HCC MVI的有效手段，結合臨床參數可以稍微提高預測能力。這是第一項利用三維MRI 紋理特征建立模型預測術前HCC MVI 狀態的研究。此外，LU 等[13]在HCC MVI 的研究中證實了肝細胞特異性對比劑（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA）增強MRI 影像組學特征、腫瘤邊緣和肝膽期瘤周低信號對預測HCC MVI 有價值，構建的組合模型受試者工作特征曲線下面積（area under the curve, AUC）在訓練組中達到0.841。

CT 和MRI 影像組學都可以預測HCC MVI，然而哪種方式更優尚不清楚。MENG 等[14]的研究證明基于MRI 影像組學模型的AUC 值略高于基于CT 影像組學模型（0.804 vs.0.801），當腫瘤直徑為2～5 cm 時在MRI 上顯著（P＜0.05），但在CT 上并不顯著（P=0.16），這表明，當對孤立性小HCC（直徑2～5 cm）進行MVI 預測時，MRI 影像組學分析優于CT。此外，構建模型時使用不同方法也影響模型的預測性能。劉小芳等[15]利用四種機器學習算法構建組合模型預測HCC MVI，結果顯示每種機器學習算法各有優勢，其中支持向量機算法的AUC值最高。

ZHANG 等[16]建立了11 個模型（1 個臨床模型、9 個MRI影像組學模型、1個組合模型）預測HCC MVI，在所有模型中臨床模型表現最差，組合模型表現最佳，組合模型在訓練組與測試組中AUC 值分別為0.901、0.840。該項研究組合模型包含了所有MRI序列的影像組學特征和臨床特征。另一項研究同樣顯示了在預測HCC MVI 時，多序列MRI 影像組學特征構建的模型具有最佳預測性能，訓練組和測試組的AUC值分別為0.784、0.820[17]，不同的是，前者研究中融合所有序列的MRI影像組學模型在訓練組和測試組中都顯示出更高的敏感度。這意味著多序列MRI影像組學可以無創性預測HCC MVI。最近，有研究僅基于T2WI 構建影像組學模型預測HCC MVI，測試組的AUC 值達到0.820[18]，在MRI序列中，T2WI有可能單獨用于預測HCC MVI。

DAI 等[19]納入了69 例HCC 患者，在Gd-EOB-DTPA增強MRI 獲取了167 個定量特征，經分析后得出基于肝膽期（hepatobiliary phase, HBP）影像組學模型比基于AP、PP 和T1WI 影像組學模型對HCC MVI 顯示出更好的預測效能（HBP 模型AUC=0.895）。胡夢潔等[20]的研究也證實了HBP 影像特征對于病灶的檢出和定性具有重要價值。DAI 等的研究由于樣本數量少，需要進行大樣本量研究獲得更可靠的結果。

由于MVI 主要發生在腫瘤周圍（大約85%的MVI位于距離腫瘤邊緣1 cm以內），已經有學者研究了源自腫瘤周圍組織的影像組學特征[21]。FENG 等[22]基于Gd-EOB-DTPA 增強MRI 影像組學預測術前HCC MVI時，不僅提取了腫瘤內的影像組學特征，同樣也提取了腫瘤周圍的影像組學特征，利用腫瘤內和腫瘤周圍聯合的MRI影像組學模型預測HCC MVI。研究者發現MRI 影像組學模型在預測HCC MVI 時優于放射科醫生，并且，這種聯合腫瘤內與腫瘤周圍的MRI 影像組學模型預測HCC MVI 方面優于僅腫瘤內MRI 影像組學模型。這也是首次建立聯合腫瘤內和腫瘤周圍MRI影像組學模型預測HCC MVI的研究。另一項研究基于MRI 圖像上腫瘤內和腫瘤周圍的影像組學特征預測HCC MVI同樣取得了令人鼓舞的結果[10]。

同樣采用Gd-EOB-DTPA 增強MRI 預測術前HCC MVI 的還有ZHANG 等[23]，不同的是，他們所研究的是HBP 5、10、15 分鐘時模型對MVI 的預測能力，AUC 值分別為0.685、0.718、0.795，研究者采用決策分析曲線來比較這三種模型，結果顯示在閾值概率下HBP 15 分鐘的凈效益最大。目前，很少有研究比較Gd-EOB-DTPA 增強MRI 不同時間點預測性能，所以這項研究不僅對Gd-EOB-DTPA 增強MRI 預測術前HCC MVI 有意義，同時對其不同時間點的研究有了新的擴展。YANG 等[24]基于MRI HBP 影像組學的研究同樣顯示了其對HCC MVI的鑒別具有較好的性能，訓練組和測試組的AUC值分別為0.943、0.861。

在一項評估術前孤立性小HCC（≤3 cm）MVI的研究中，融合所有序列（T2WI、AP、HBP）的MRI 影像組學模型表現出更好的性能，結合腫瘤內和腫瘤周圍的MRI影像組學模型的預測性能較僅有腫瘤內的MRI影像組學模型表現好[25]。這項研究的優勢為多中心有外部驗證，加強了對MRI影像組學模型預測能力的泛化性。然而，在NEBBIA 等[26]的研究中，腫瘤內和腫瘤周圍區域結合的MRI 影像組學模型比單獨的腫瘤內或單獨的腫瘤周圍MRI影像組學模型性能下降，可能原因是腫瘤相對較大，自動提取的腫瘤周圍區域包括了肝外組織，增加了變異性。

以上對術前HCC MVI 預測的研究全部都是回顧性研究，僅有1 項多中心研究[25]。在測試組中的AUC值范圍是0.685～0.913，雖然AUC值顯示了較好的預測性能，但由于研究方法變異性大，及手動分割方法可能會有觀察者間的差異，有必要再進行前瞻性的多中心研究來驗證MRI 影像組學對HCC MVI 的預測性能。

1.2 MRI影像組學對HCC早期復發的預測

肝切除術是早期HCC 患者的主要治療方式[27]；然而，術后五年復發率很高，接近70%[2]。因此，迫切需要找到有效方法來預測HCC術后復發，臨床早期有效干預，或許可以提高HCC患者的總體生存期。早期復發是指在手術后的前2 年內檢測到肝內和/或肝外HCC 復發[28]。WEN 等[29]的研究表明，術前利用MRI 影像組學預測小HCC（＜3 cm）手術切除或射頻消融（radio frequency ablation, RFA）后早期復發具有良好的預測性能（AUC=0.981），可為早期復發陽性患者的更密切隨訪或更積極治療提供參考。該項研究經過多元邏輯回歸證實了術前血小板計數和影像組學評分與小HCC早期復發密切相關，早期復發患者的影像組學評分通常較高。影像組學評分可能會在臨床決策中起到重要作用。WANG 等[30]預測直徑≤5 cm的孤立性HCC 術后早期復發時，證實了多序列MRI 影像組學預測HCC早期復發的重要性。

CHONG 等[31]建立了腫瘤周圍擴張10 mm 的MRI 影像組學模型，平均AUC 值在訓練組和測試組達到0.939、0.842。此外，這項研究顯示了腫瘤周圍擴張的MRI 影像組學模型可能是無大血管侵犯HCC 患者早期復發的潛在術前生物標志物，可以對HCC早期復發進行預測。與大部分研究一樣，回顧性單中心研究是此項研究的局限性。

ZHAO 等[32]研究認為，MVI、腫瘤大小和病理學分級是預測HCC早期復發的獨立風險因素，與影像組學評分結合構建的組合模型列線圖AUC 最高（AUC=0.873），校準曲線顯示，組合模型列線圖預測早期復發概率與實際觀察到早期復發概率之間具有良好的一致性，可能有助于預測肝部分切除術后的早期復發，并指導進一步的個體化監測和治療選擇。由于該研究中的大多數患者有肝炎病史，因此很難區分早期復發的HCC和新發的HCC，研究有待進一步提高。

KIM 等[33]利用Gd-EOB-DTPA 增強MRI 對早期和晚期HCC復發進行無病生存率生存分析顯示，腫瘤周圍區域3 mm的影像特征增加了對無病生存率的預測性能，然而腫瘤周圍區域5 mm 的影像特征會使預測性能下降。適當的腫瘤周圍擴張有助于增強模型預測能力。

YU 等[34]使用機器學習算法預測包裹腫瘤簇的血管（vessels encapsulating tumor clusters, VETC）狀態，腫瘤內或腫瘤周圍MRI 影像組學模型在預測VETC方面比臨床模型具有更高的價值，作者認為MRI影像組學預測腫瘤周圍VETC 是HCC 早期復發的獨立預測因子。

以上對HCC 早期復發的研究都是回顧性的。ZHANG 等[35]對155 名HCC 患者進行了一項前瞻性研究，構建的組合模型列線圖結合了放射學特征、臨床特征和來自CE-MRI影像組學特征，結果表明，組合模型列線圖較影像組學評分和臨床放射學[包括了甲胎蛋白（alpha-fetal protein, AFP）水平、總血管浸潤和非光滑腫瘤邊緣]預測性能好，AUC 值分別為0.844、0.757、0.796。這種結合了放射學特征、臨床特征和CE-MRI影像組學特征的組合模型可以作為一種無創性的工具用于預測肝切除術后早期復發。

1.3 MRI影像組學對HCC療效評估及生存分析

經導管動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）被認為是晚期HCC 的有效治療方法[27]。SONG等[36]基于MRI影像組學對184名經TACE 治療的HCC 患者無復發生存率進行預測，結合表現良好的MRI影像組學特征、臨床放射學特征建立的組合模型，在HCC 患者TACE 治療后的無復發生存率評估方面表現出最好的性能，表明了組合模型列線圖可用于單獨評估TACE 治療后無復發生存率。除了TACE 治療外，RFA 廣泛應用于晚期HCC 的治療[37]。FANG 等[38]利用MRI 影像組學和臨床因素建立了HCC患者在TACE聯合RFA治療后的預后預測模型，取得了較好的預測結果。由于該研究中近一半的HCC 患者處于巴塞羅那HCC 分期C 期，這對預后有很大影響，建立的模型有待更精確的驗證。目前尚未有研究基于MRI 影像組學評估樂伐替尼和TACE 聯合治療HCC 的療效。LUO 等[39]的研究證明了MRI 影像組學預測TACE 和樂伐替尼聯合治療晚期不可切除HCC進展的有用性，聯合MRI影像特征與臨床特征的組合模型AUC值達到0.71。

WANG 等[40]結合MRI 影像組學特征與獨立的臨床風險因素（術前AFP 水平和天冬氨酸轉氨酶）構建模型預測HCC患者術后五年生存率，校準曲線顯示訓練組和測試組預測HCC 患者術后五年生存率與實際生存率吻合較好（AUC=0.9804、0.7578）。這項研究是多中心研究，加強了對模型的驗證。

一項評估HCC 患者TACE 后療效的研究表明，總膽紅素、腫瘤形狀和腫瘤包膜是預測HCC治療反應的臨床獨立危險因素，結合影像組學評分的組合模型表現出良好的預測性能，訓練組和測試組的AUC值分別為0.878 和0.833[41]。在這項研究中，基于PP 影像組學模型顯示出比AP 和延遲期（delayed phase, DP）更好的預測性能，PP圖像可能捕獲更多的HCC預后信息，以反映腫瘤內潛在的異質性。

SUN 等[42]基于多序列MRI影像組學研究了不可切除HCC 患者TACE 后預后結果，在T2WI、擴散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）（b 值 分 別 為0、500 s/mm2，分別表示為DWI0、DWI500）和表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient, ADC）4 個序列中提取特征并構建模型。在單個序列中，DWI0的預測性能最好，AUC 為0.786；當4 個序列共同構建模型時，AUC值可以增加到0.800。

目前仍缺乏針對HCC 患者接受治療性RFA 的實用預后預測模型。ZHANG 等[43]建立了腫瘤內加腫瘤周圍區域的MRI影像組學模型、臨床模型以及結合臨床特征和影像特征的組合模型，結果組合模型的預測性能最佳（C指數分別是0.698、0.614、0.706）。雖然此項研究是單中心回顧性研究，但是在研究中使用了4 種不同的MRI 掃描儀，表明作者研究的MRI 影像組學模型可能在多個中心廣泛適用。HE 等[44]在研究HCC 切除后的無病生存期與總生存期時，證明了CT+MRI+臨床模型優于單獨臨床模型、單獨CT 模型、單獨MRI 模型或CT+MRI 組合模型。這種多模態MRI影像組學模型或許可以提供更豐富的腫瘤信息用于預測HCC患者術后生存期。

以上評估HCC 患者術后療效和生存率的研究均為回顧性研究，經驗證的MRI影像組學模型在臨床工作中可能缺乏全面性和普遍性。ZHANG 等[45]在一項前瞻性研究中納入了120 例病理確診的HCC 患者，使用Gd-EOB-DTPA 增強MRI 影像組學特征構建模型預測手術切除HCC 患者的生存結局，整合MRI 影像組學特征和臨床放射學特征的組合模型表現最佳，C 指數值為0.920。此外，該研究提出了一種從腫瘤內區域、腫瘤周圍區域和背景肝實質區域確定多尺度MRI影像組學特征的新方法，此方法可能對HCC患者手術切除后的總生存期具有更高的預測能力。

以上研究證明了MRI影像組學在HCC臨床治療選擇中的指導意義，可以幫助患者和醫生選擇最佳的個性化治療方案。MRI影像組學擴展了傳統成像方法的預測價值和臨床應用，可能有助于個性化風險分層，并為HCC患者的進一步臨床決策提供新的途徑。

2 局限性和展望

目前MRI 影像組學已廣泛應用于HCC 進展、復發與預后預測，但仍然存在以下問題：（1）目前的研究大多數是回顧性的，缺乏多中心外部驗證，建立的模型有待進一步驗證與評估。驗證和評估模型潛在臨床價值的最佳方法是通過前瞻性研究進行驗證，并且，最好是在臨床試驗中心進行驗證[46]。在多中心試驗中，最好使用不同的MRI掃描儀（多掃描儀方案）進行數據驗證。此外，外部驗證的模型比內部驗證的模型更可靠[47]。數據共享能夠啟動高效的前瞻性研究。一些大型的公開數據庫已經被開發，如癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas, TCGA）包括全面、多維的基因組數據[48]；癌癥成像檔案（The Cancer Imaging Archive, TCIA）是另一個公開可用的資源，可作為假設生成和驗證目的有意義的來源[49]。（2）圖像分割是MRI 影像組學的一個關鍵步驟，也是一個挑戰。目前還沒有適用于所有圖像分割的通用算法，基于深度學習的圖像分割方法僅是對特定的腫瘤區域有用[50]。有研究提出應該實現完全自動化的分割管道，以最大限度地減少人為的可變性[51]。此外，當使用相同的MRI系統時，HCC腫瘤和肝實質的MRI影像組學特征具有可接受的重復性，而在不同的MRI平臺上進行研究時，重復性有所下降，圖像掃描序列缺乏標準化與一致性，這對于回顧性研究和多中心研究可能是另一個重要的障礙[51]。圖像生物標志物標準化倡議（Image Biomarker Standardization Initiative,IBSI）能夠產生和驗證影像組學特征的參考值，這些參考值能夠提供基于共識的標準化，這將提高影像組學研究的再現性[52]。（3）MRI 影像組學的操作流程復雜、耗時，具有勞動密集性，并且需要特定的軟件。深度學習可以幫助實現圖像的分割、對疾病進行診斷、生存分析，以及改善圖像質量，擁有巨大的潛力和臨床價值[53]，深度學習的發展將會有助于我們對HCC的研究。

3 小結

總之，MRI 影像組學在研究HCC 的進展、預測復發、生存期與療效評估方面有巨大潛力，結合了臨床風險因素的MRI影像組學模型具有更優的預測性能，有助于指導臨床決策。然而，MRI 影像組學的結果仍有待于臨床實踐的廣泛驗證和修正。在未來的發展中，將會開發更多的數據庫，包含更多的患者與更全面的數據，提高影像組學診斷疾病的標準化。影像組學有望結合更完善的臨床因素、實驗室信息和其他組學，輔助并指導臨床治療決策。在HCC 方面，將深度學習與影像組學、影像基因組學及其他組學結合的方法應用于提取大量組織特征、結合基因表型、預測生存及治療后反應將會是一個充滿希望的方向。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：吳慧設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改，獲得了內蒙古自治區自然科學基金、內蒙古醫科大學面上項目基金的資助；高凱華起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本研究的數據；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。