慢性多因素疾病與腫瘤相關性的研究進展

柳章艷,黃桂柳,黃贊松,黃俊玲

(1. 右江民族醫學院附屬醫院消化內科,廣西 百色 533000;2. 廣西肝膽疾病臨床醫學研究中心,廣西 百色 533000;3. 右江民族醫學院研究生學院,廣西 百色 533000;4. 右江民族醫學院附屬醫院全科醫學科,廣西 百色 533000)

多因素疾病是由遺傳和環境因素及各種危險因素共同引起的疾病。心血管疾病、慢性腎臟病、慢性阻塞性肺病、代謝(功能障礙)相關脂肪肝和癌癥是最常見的多因素疾病,并給社會造成相當大的醫療負擔?，F有資料表明腫瘤患者常合并有多因素疾病,如胃癌常常合并慢性胃炎,尤其是幽門螺桿菌感染的慢性萎縮性胃炎的更容易發生胃癌,肝硬化的患者容易發生肝癌等。宋鵬等[1]對36 015例65歲及以上老年腫瘤住院患者的共病種類及分布進行分析,結果發現惡性腫瘤患者平均共病數量為1.73種,前5位共病分別為高血壓(26.6%)、2型糖尿病(13.1%)、缺血性心臟病(7.8%)、脂肪肝(6.8%)、慢性病毒性肝炎(6.1%)。 不同性別比較,高血壓、2型糖尿病、缺血性心臟病、脂肪肝、慢性病毒性肝炎等在男性和女性老年惡性腫瘤住院人群中的患病百分比均較高。目前慢性多因素疾病與腫瘤相關性的機制研究取得不少進展,但其確切機制有待進一步探索。本文檢索了近年來中英文數據庫中有關的慢性多因素疾病與腫瘤相關的文獻,對多因素疾病和腫瘤之間雙向關系的研究資料進行綜述,為臨床醫生提高對多因素疾病患者患癌風險的認識提供參考。

1 慢性多因素疾病、腫瘤概述

多因素疾病是由多重遺傳學因素和環境因素等聯合作用所引起的疾病,一類是遺傳疾患(由基因突變或染色體變異所致),其病種較少。另一類是在成年期發病的慢性疾病(例如高血壓、慢性腎臟病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等)后者又稱慢性多因素疾病。腫瘤是當今社會危害人類最嚴重的疾病之一,有資料表明[2],我國目前腫瘤患者近5年的相對生存率約為40.5%。腫瘤是機體細胞長期在不同致癌因素作用下,發生病理性增殖及分化而形成的新生物,腫瘤發生風險隨慢性多因素疾病風險的增加而增加。目前認為主要慢性病包括惡性腫瘤、心腦血管疾病、慢性呼吸系統疾病和糖尿病。隨著我國老齡化社會的到來,代謝性指標等危險因素的大幅流行,可能增加腫瘤發病率,慢性病的發病率、致殘率和死亡率不斷增高,已成為全人類健康的主要威脅之一。 因此探討多因素疾病與腫瘤的關系不僅有理論意義,而且幫助和指導臨床的診治和分析。

2 慢性多因素疾病與腫瘤相關性研究

2.1慢性腎臟病與腎癌

2.1.1慢性腎臟病與腎癌的發病情況 慢性腎臟病(chronic kidney diseases,CKD)患者的增加是一個重要的公共衛生問題。CKD與腎細胞癌的聯系也引起了社會各界學者的關注。最近的研究表明,終末期腎病 (end-stage kidney diseases,ESKD) 患者血液透析和腎移植會增加患腎細胞癌 (renal cell carcinoma,RCC)和尿道癌癥的風險[3]。此外,也有學者指出,較低的估計腎小球濾過率與較高的腎癌風險及相關死亡率獨立相關[4]。這表明CKD對腎臟細胞具有致癌作用。

2.1.2慢性腎臟病與腎癌的發病原因及機制 盡管CKD和RCC之間的流行病學聯系已經確立,但其機制仍是未知的。目前提出有幾種途徑發揮作用,包括DNA損傷和修復、致癌性尿毒癥毒素、代謝超負荷、染色質重塑、慢性炎癥和氧化應激以及相對免疫缺陷[5]。PEIRED A J等[6]通過Notch通路證明了腎損傷和乳頭狀 RCC之間的直接聯系。在小鼠模型中,缺血性腎損傷會上調Notch1信號蛋白,導致腎祖母細胞的克隆擴增,并最終通過腺瘤-癌序列導致乳頭狀RCC[6]。此外,CKD患者持續的低度慢性炎癥會影響腸道微生物群和腸道屏障的組成導致菌群失衡和細菌移位并激活多形核中性粒細胞和單核巨噬細胞增加毒素的產生,從而促進活性氧的產生并啟動氧化應激[7],導致細胞結構和功能嚴重受損,并誘發體細胞突變和腫瘤形成。有研究指出,ESKD患者血液中的致癌化合物和含氮物質例如 2-aminodipyrido[1,2-a:3′,2′-d] 咪唑(Glu-P-2)含量較高[8],可能與DNA結合并導致DNA損傷,從而誘發癌癥。

2.2糖尿病與腎癌

2.2.1糖尿病與腎癌的發病情況 隨著代謝性疾病的增加,有資料表明,患有糖尿病和腎癌的患者有相關性,美國德克薩斯州居民患有糖尿病和腎癌的患者比例占25.4%。在女性中,這種關聯更為明顯(女性共病率為 31.4%,男性為 20.8%;P=0.01)[9]。這表明,糖尿病不僅影響RCC的發生,而且會影響其預后。

2.2.2糖尿病與腎癌的發病原因及機制 糖尿病是胰島素相對或絕對缺乏和胰島素抵抗引起的疾病。目前被認為糖尿病和RCC之間關聯的主要機制是糖尿病未控制的慢性高血糖狀態和病程中不可逆的慢性高胰島素血癥。長期升高的胰島素水平通過胰島素對其同源受體和IGF系統的影響而導致癌癥。目前IGF1已被證明可以促進腎臟生長、腎小球濾過和腎功能[10]。當然,IGF1及其受體存在于腎臟中,因此,它們可能都參與了RCC的發生發展。另一種機制,強調慢性高血糖是糖尿病和 RCC 之間關聯的機制。研究表明,在合并糖尿病的RCC患者腎皮質組織中,高血糖導致Akt/mTOR信號通路過度激活、OGG1酶(tuberin導致DNA修復酶減少)減少以及DNA損傷。這些激活的蛋白質主要在腎小管細胞—腎細胞癌形成的細胞中被識別出來。同時,腎小管細胞長期暴露于高血糖可能會導致 DNA 修復機制紊亂,從而導致RCC發展[11]。

2.3糖尿病與肝癌

2.3.1糖尿病與肝癌的發病情況 Ⅱ型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一種慢性代謝紊亂性疾病。糖尿病的高增長對肝癌的增長構成了嚴重的威脅。隨著全球T2DM的逐步增加,對不同人群的研究報道稱,糖尿病與原發性肝細胞癌(hepatocellular cancer,HCC)風險增加2～3倍相關,且男性高于女性[12]。糖尿病病程的長短可能與HCC風險的增加有關,但糖尿病與 HCC 風險之間的關系尚未明確。

2.3.2糖尿病與肝癌的發病原因及機制 目前的研究表明[13],非酒精性脂肪肝是糖尿病和肝癌之間關系的橋梁,T2DM通過促進非酒精性脂肪肝進展為肝硬化,進而發展為肝癌。脂肪組織功能障和炎癥(與腸道來源的內毒素、氧化應激和線粒體功能障礙有關)是T2DM和非酒精性脂肪肝發病機制中關鍵的始動因素。有研究發現[14],過量的脂肪酸流入肝臟引起的胰島素抵抗水平升高、氧化應激、慢性低促炎癥水平和脂肪毒性是T2DM和非酒精性脂肪肝之間存在的最強指標,因為IL-1、白細胞介素 6、腫瘤壞死因子-α和腫瘤生長β因子的增加是胰島素抵抗和脂肪毒性發展的結果。此外,糖尿病患者血管活性因子和促氧化分子升高,導致肝細胞生長和增殖,抑制細胞凋亡,最終導致肝癌[15]。另外,有研究證據表明腸道微生物群的改變導致T2DM、非酒精性脂肪肝和肥胖的發病機制有多種證明腸道菌群可能與肝癌發生有關[16]。

2.4慢性阻塞性肺病與肺癌

2.4.1慢性阻塞性肺病與肺癌的發病情況 肺癌是癌癥之首,吸煙是目前已知為慢性阻塞性肺疾病和肺癌的共同危險因素。有研究顯示,慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)輕度通氣功能障礙患者比中、重度通氣功能障礙患者更容易患肺癌。與肺功能正常的人相比,患有中度和重度通氣功能障礙的患者更容易患肺癌[17]。因此,肺癌發病率和死亡率的增加可能與氣道阻塞和肺功能損害的存在有關。

2.4.2慢性阻塞性肺病與肺癌的發病原因及機制 表觀遺傳修飾是COPD與肺癌之間的重要聯系。在肺癌和COPD患者中觀察到常見的DNA高甲基化導致許多癌基因和抑癌基因表達的變化。其中編碼腫瘤抑制因子P16的細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A(CDKN2A)和O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT),是COPD和肺癌共有的甲基化靶點[18]。此外,對COPD相關肺癌中DNA甲基化模式的生物信息學分析揭示了先天免疫和淋巴細胞運輸的失調[19]。這支持了COPD的炎癥環境通過破壞表觀遺傳修飾影響肺癌的觀點。COPD 是伴有氣流受限的慢性肺部炎癥。有人提出炎癥是COPD 和肺癌之間的聯系,炎癥介質通過促細胞增殖、抗細胞凋亡、侵襲和轉移來促進癌癥。例如,TNF-α在COPD患者中上調,并促進腫瘤細胞增殖和分化[20]。此外,基質金屬蛋白酶(MMP-9和MMP-2),在COPD患者中過度表達,參與組織重塑、肺氣腫發展、癌細胞增殖、侵襲和轉移[21-22]。另一個聯系機制是氧化應激,它被確定為肺癌細胞增殖的原因,氧化應激失衡會使氣道和肺實質中線粒體的功能障礙,這會加劇慢性炎癥并促進癌變[23]。

2.5代謝(功能障礙)相關脂肪肝疾病與肝癌

2.5.1代謝(功能障礙)相關脂肪肝疾病與肝癌的發病情況 代謝相關脂肪肝疾病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD),以前稱為非酒精性脂肪性肝病。MAFLD是一個總稱,涵蓋了從脂肪變性到代謝性脂肪性肝炎到與MAFLD相關的肝硬化和HCC的一系列肝病狀態[24]。目前,MAFLD已成為肝細胞癌的主要原因之一,大多數MAFLD誘發的HCC處于早期/即刻階段,大約43%的癌癥存在微浸潤[24]。

2.5.2MAFLD與HCC的發病原因及機制 目前關于MAFLD與HCC關系的機制還未完全明確。胰島素抵抗、氧化應激、免疫反應及腸道菌群改變等與MAFLD患者患HCC有關[25]。就代謝組學來說,MAFLD相關HCC與三大營養素代謝密不可分。糖尿病可通過高胰島素血癥、高血糖和慢性炎癥等機制導致HCC的發生[26]。脂肪性肝炎患者的慢性炎癥狀態也有助于肝癌的發生。脂肪變性可導致線粒體功能障礙和內質網應激,導致ROS產生增加。脂肪性肝炎患者促炎細胞因子增加,包括 IL-6 和 TNF-α可激活多種致癌途徑,例如 NF-κB 和mTOR途徑[27]。氨基酸代謝相關基因在的異常表達可能通過影響HCC增殖中的NK細胞來促進免疫逃逸。此外,中性粒細胞也可通過釋放具有致瘤或抗腫瘤功能的細胞因子和趨化因子來影響腫瘤進展[28]。因此,胰島素抵抗、氧化、應激、免疫細胞反應等因素,對MAFLD相關HCC的發生、發展存在著深遠影響。

2.6肝硬化與肝癌

2.6.1肝硬化與肝癌的發病情況 肝硬化是慢性肝病(chronic liver disease,CLD)的終末期。由于肝炎疫苗接種和CLD治療計劃的實施,肝硬化的發病率、患病率及病死率都有所改善,但近年來隨著代謝綜合征患病率的上升以及酒精濫用的增加,肝硬化及其并發癥的發病率和臨床影響將持續上升。在瑞典一項研究中,肝硬化人群中HCC的發病率為23/1000例,肝硬化患者5年和10年的HCC累積發病率分別為8.3%和12.2%[29]。

2.6.2肝硬化與HCC的發病原因及機制 肝炎-肝硬化-HCC是肝臟疾病的重要部分,HCC的發生在很大程度上受肝臟微環境的影響。包括慢性炎癥、肝臟重塑、遺傳學和細胞信號轉導變化。這些途徑可能受到化學毒素、病毒、免疫細胞、缺氧、胃腸道微生物群落等各種因素的影響。慢性炎癥可引起肝臟微環境的變化。慢性HBV感染會經歷多個階段,包括免疫耐受、免疫控制、免疫激活等。免疫介導的肝損傷通常與 ALT 水平升高有關,并且在HBV感染患者的血清中經常觀察到腫瘤壞死因子(TNF)和白介素(IL)-1的水平升高。此外,由于慢性肝炎病毒感染期間宿主免疫反應引起的持久性肝炎可加速肝細胞更新率和突變積累,從而促進肝纖維化、肝硬化和肝癌的發展[30]。肝臟重塑可引起肝臟微環境的變化,在病毒性肝炎中,過度的肝纖維化通常在門脈內發展并擴展肝實質,這些活動似乎與HCC的發展有關。遺傳學和細胞信號轉導變化可引起肝臟微環境的變化,有研究表明,遺傳和表觀遺傳因素(例如 microRNA)在肝硬化及其發展為HCC中起作用,且HBV和HCV編碼的蛋白似乎與肝癌的發生有關[30]。

2.7慢性萎縮性胃炎與胃癌

2.7.1慢性萎縮性胃炎與胃癌的發病情況 慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)的特征是腺體結構數量減少或消失以及分泌功能障礙。胃癌是全球第五大常見惡性腫瘤,死亡率排名第三。目前絕大多數的胃上皮惡性腫瘤還是由慢性萎縮性胃炎引起的。有報道[31]胃癌合并慢性萎縮性胃炎患病率達43.2%,其中幽門螺桿陽性率50.2%,表明慢性胃炎尤其是幽門螺桿菌相關性慢性萎縮性胃炎與胃癌密切相關。

2.7.2慢性胃炎與胃癌的發病原因及機制 HP感染被認為是CAG向胃癌發生發展的病因,CAG的轉歸與胃癌的發生存在密切關聯。CORREA P等[32]提出 “慢性淺表性胃炎-CAG-腸上皮化生-上皮內瘤變-黏膜內癌-浸潤性癌”的轉變模式,目前認為,慢性胃炎及胃癌的發生是HP感染引起胃內微生態紊亂及胃黏膜結構異常變化和異常生物學行為引起。HP感染時,炎癥區的胃黏膜自由基、超氧化物生成增加,引起正常細胞過氧化損傷,而誘發細胞癌變。此外,表皮生長因子對胃有潛在致癌作用,胃竇部炎癥黏膜的增殖區內,表皮生長因子濃度顯著高于非炎癥區黏膜。因此推測HP可能通過誘導胃黏膜表皮生長因子過度表達而引起胃黏膜細胞癌變。同時,HP本身也可能產生致突、致癌物質,直接作用于感染部位,引起細胞惡變。研究顯示,CAG 不僅導致胃內微生態改變[33],還可引起胃黏膜的結構與功能障礙[34],CAG 可能通過上述多種因素促使胃癌的發生。

2.8炎癥性腸病與結腸癌

2.8.1炎癥性腸病與結腸癌的發病情況 炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是以慢性復發性腸道炎癥為特征的腸道炎性疾病。IBD在西方國家的發病率較高,但近年來,中國等新興工業化國家的IBD發病率也在快速上升[35]。最近一項調查顯示,亞洲潰瘍性結腸炎患者結直腸癌的總體患病率為0.85%,10年、20年、30年的累積風險分別為0.02%、4.81% 和 13.91%[36]。

2.8.2炎癥性腸病與結腸癌的發病原因及機制 IBD癌變與多種因素密切相關,包括疾病本身特點和合并癥等。一項研究確定了CRC的13個危險因素[37],包括男性、發病年齡、IBD 類型、組織學炎癥、廣泛腸段受累、合并原發性硬化性膽管炎、CRC家族史、炎癥性息肉、低級別不典型增生、結腸狹窄、不典型增生、結腸段切除、非整倍體等。長病程和廣泛腸段受累會使IBD癌變的風險顯著增加。 CRC常發生于有慢性炎癥的黏膜,炎癥可以誘發突變,按照慢性炎癥-不確定性異型增生-低級別異型增生-高級別異型增生-癌的順序進展;而sCRC是在癌前病變的基礎上,按照腺瘤-癌的順序發展[38]。氧化應激、異常免疫反應和腸道菌群失調引起機體遺傳和表觀遺傳的改變,最終導致結直腸癌的發生,此外,IBD中增加的活性氧產生和脂質過氧化以及抗氧化能力降低和氧化性 DNA 損傷增加可能是驅動誘變的機制[39]。盡管結腸癌的發生與IBD以外的因素相關,但以上證據表明炎癥通路在炎癥性腸病到結腸癌的發生和發展中起著關鍵性的作用。

3 結論

綜上所述,腫瘤與常見的慢性多因素疾病之間存在雙向關系,它們具有共同的危險因素和病理生理學基礎。慢性多因素疾病與腫瘤之間的關系,尚缺乏大宗的流行病學調查,臨床病例數較少,缺少循證醫學證據。由多種因素導致的慢性多因素疾病通常會通過炎癥應激、免疫干擾、改變遺傳生物學等途徑誘發腫瘤的發生,盡管一些共性和雙向相互作用的確切性質仍未完全了解,目前也還沒有對這種雙向關系的任一端有效的治療干預措施,但提高人們對常見慢性病致新發癌癥的高度懷疑與加強患者教育和改變共同風險因素相結合是早發現慢性病并發腫瘤的關鍵。臨床醫生應提高對多因素疾病患者患癌風險的認識,開展基礎與臨床研究,尋找有效的、有雙重作用的治療干預措施。