黃斑、視盤旁與周邊脈絡膜新生血管

王文吉

(復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院眼科 上海 200031)

脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)無論發生在黃斑、視盤旁或周邊都將導致視功能減退，尤其是發生在黃斑的。脈絡膜發生新生血管的病因很多，其中以老年性黃斑變性最為常見，預后也最差，其他如病理性近視、血管樣條紋、外傷、視網膜葡萄膜炎癥及腫瘤等也可導致。本文以文獻為基礎并結合本人從醫經驗，對黃斑、視盤旁及周邊CNV 有重點地做一簡要介紹，以期引起眼底病醫師的興趣，提升我們日常診治工作的質量。

1 黃斑CNV

1.1 病因

黃斑CNV 最常見的病因為老年黃斑變性，在亞洲則以息肉樣脈絡膜病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)的形式出現更為常見。干性老年性黃斑變性的發病原理：隨著年齡增長，視網膜色素上皮層(retinal pigment epithelium，RPE)變性，Bruch 膜增厚，產生玻璃疣及色素上皮的增生與萎縮，從而出現干性老年性黃斑變性。干性病變發展到最后結果是地圖樣萎縮，嚴重損害中心視力。部分患者在此基礎上，脈絡膜毛細血管通過Bruch 膜裂痕進入色素上皮下，引起色素上皮的漿液性及血性脫離，CNV 血管進而長入視網膜下，產生視網膜的漿液或血性脫離。長期脫離引發色素上皮及膠質細胞增生，最終形成纖維膠質瘢痕，徹底破壞了視網膜感覺細胞，無可挽回地損傷了中心視力，這就是濕性老年黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration，nAMD)。雖nAMD 的發病率遠低于干性，但對老年人中心視力的影響更嚴重。

1.2 治療

臨床上關于濕性CNV 的治療，經歷了無法治療、熱激光、光動力療法(photodynamic therapy, PDT)，直到21 世紀初抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)玻璃體內注射的出現，才真正給患者帶來福音?？筕EGF 治療，不僅能抑制新生血管增長、血管滲漏，還能促使視網膜內水腫與出血吸收，從而提高視力。它克服了熱激光或PDT 僅能抑制血管生長而無法提高視力的嚴重缺陷，成為目前對活動性nAMD 的一線治療方法。不幸的是，在日常診療實踐中，并不是所有病例都對抗VEGF 有效，Krebs等[1]報道14.37%的病例對藥物缺乏反應。分析無反應的原因可能存在以下幾種因素。①診斷錯誤，誤將PCV 診為nAMD。雖然兩者眼底表現相似，都表現為黃斑區的出血、滲出，但仔細觀察，還是能發現有些差異，如檢查PCV 時，眼底可能見到橘紅色的息肉樣病變，有比較顯著的RPE 脫離、滲出及出血等。更為重要的是，PCV 的治療方法與nAMD 不盡相同，有其針對性治療方案,這將在PCV 節中再敘述。②患者可能是對目前使用的抗VEGF 藥物產生了耐受或抗體，尤其是較長時間使用一種抗VEGF 藥物后[2-4]。對前一種情況，可加大劑量或縮短注射時間進行調整；對后者情況，考慮更換一種抗VEGF 藥，如以前使用的是雷珠單抗(ranibizumab)，可改為阿柏昔普(Aflibercept)。2019年，新上市的抗VEGF 藥布西珠單抗(brolucizumab)[5]治療nAMD 不僅有效，且可3 個月注射1 次，大大減輕了醫、患雙方的負擔；當然它還存在些不足之處，如引起炎癥反應及血管阻塞等。③對抗新生血管治療無反應，可能不僅僅是新生血管因子，還有其他因素如炎癥共同參與其間[6-7]，這時加用抗炎藥物如糖皮質激素(曲安奈德眼內注射或地塞米松眼內緩釋裝置Ozoudex)可能取得成效。

1.3 PCV 的診斷及治療要點

1982 年， Yannuzzi 等首先報道了PCV[8]，其特征表現為視網膜下息肉樣血管病變伴漿液或血性RPE 脫離。PCV 與nAMD 具有同樣的基因背景與高危因素，它更好發于亞洲人群。雖也表現為老年人的視網膜下新生血管伴黃斑區的出血與滲出，但其臨床表現、影像檢查、治療方案及預后等與nAMD仍有差別。與nAMD 相比，PCV 的發病年齡稍輕，視網膜及RPE 下的出血與滲出更為顯著，預后較好。

有關PCV 的診斷及治療要點,本文著重敘述兩點：一是影像學特別是光學相干層析成像(optical coherence tomography，OCT)上的改變，二是關于治療方案的共識。歷來都認為吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)是診斷PCV的金標準，即ICGA 造影上見到分支血管網及其末端膨大的血管球也即息肉樣病變。隨著多模式影像的不斷改進與廣泛應用后積累的經驗，僅借助OCT檢查也能幫助我們懷疑PCV 的診斷，OCT 為我們提供了不少有價值的重要線索。如OCT 發現一個或多個高高凸起的拇指樣色素上皮脫離，尤其是脫離的色素上皮下見到息肉樣病變的高反射灶及其外圍的低反射暈，或在色素上皮與Bruchs 膜間的高反射影，即雙層征(double layer sign)或分支血管網(branching neovascular network, BNN)[9]。這些OCT 改變，高度提示了PCV 病變的可能性，完全可供篩查用。對PCV 的治療，經過多個多中心臨床試驗[10-13],目前的共識是：單一抗VEGF 治療，可使黃斑水腫減退，提高視力。Lee等[12]的研究顯示：①單一阿柏昔普的療效并不比聯合PDT 者差；②單用PDT 治療息肉樣病變可消退，不過視力無提高，且經多次治療后，易出現脈絡膜、RPE 的萎縮；③抗VEGF 與PDT 聯合治療，不僅息肉樣病變及黃斑水腫消退，視力提高還減少了注藥次數，是目前的最佳選擇。

2 視盤旁CNV

2.1 癥狀及病因

視盤旁CNV 本質與黃斑CNV 相同，不過是新生血管生長在視盤旁而已。本病不常見，患病率約為0.29%，占眼內新生血管的10%。病變發生在老年患者中的，仍屬老年黃斑變性范疇，約占45%，其次為特發性(即找不到病因)的，約占39%。年輕患者的病因則多種多樣，包括視盤玻璃膜疣、視盤先天發育不良以及視盤旁的脈絡膜視網膜炎癥及腫瘤等[14-15]。

視盤旁CNV 定義為視盤旁一個視盤范圍內的CNV 病變，可發生在視盤周圍的任一象限，從1～12點時鐘范圍內均可出現，以鼻側好發，占41.7%[16]，不過鼻側病變由于缺乏癥狀常被忽視。病變位于顳側者，早期就因累及乳頭黃斑束纖維而出現視覺癥狀，促使患者及時就醫。

視盤旁CNV 的癥狀：位于鼻側的，一般無癥狀；位于顳側的，因影響乳斑束而出現視力下降或視野缺損癥狀。此外，當CNV 從視盤旁直接伸展到黃斑部視網膜下，或者視盤旁CNV 導致的視網膜內、視網膜下水腫或出血達到黃斑時，可有飛蚊癥、視物模糊、視物變形甚或中心暗點等癥狀。眼底檢查見視盤旁有視網膜深層出血，仔細辨認，還可能在出血區發現視盤旁黃白或灰色、略微隆起的CNV 病灶，視盤周圍可有視網膜水腫或棉毛斑。這些表現與黃斑區nAMD 的CNV 相同[15-16]。當CNV 繼發于其他眼底病時，視網膜、視盤或盤周還可見到相關的病變，如視盤玻璃膜疣[17]、視盤發育異常、高度近視、血管樣條紋、葡萄膜視網膜炎癥(如中間葡萄炎[18]、肉樣瘤)、接近視盤處的脈絡膜視網膜腫瘤如脈絡膜黑色素瘤等，另外還有特發性高顱壓[19-21]。搜查這些病變甚為重要，它們是導致發生CNV 的原發病變，具有治療學上的意義。

為何會出現視盤旁CNV，經研究存在兩條通道：一是脈絡膜毛細血管通過視盤旁Bruchs 膜的破裂口達到視網膜下，如發生在病理近視、血管樣條紋等疾病中；二是經過視盤與Bruchs 膜連接處的縫隙，這見于高顱壓[19-21]或葡萄膜炎等疾病中。高顱壓視乳頭水腫將視盤旁組織向外推擠而導致發生視盤與Bruchs 連接處的縫隙。

2.2 分型及診斷

視盤旁CNV 也分3 型：①Ⅰ型即隱匿型，CNV位于色素上皮下，多見于老年黃斑變性及特發性者；②Ⅱ型即典型型，位于視網膜下，好發于葡萄膜炎患者；③兼有兩型的聯合型。對Ⅱ型即位于視網膜下者，曾有采用視網膜下手術將其摘除治療的。

關于視盤旁CNV 的診斷，除前面描述的視盤旁深層出血與灰色稍隆起的斑塊，以及盤周的滲出與水腫提示有視盤旁新生血管的可能時，進一步可通過熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)、ICGA、OCT 及OCT 血 管 造 影(OCTA)來確認。FFA 與ICGA 早期顯示視盤旁新生血管的強熒光與后期滲漏(圖1A)。OCT 可見視盤旁視網膜增厚，視網膜水腫或視網膜下積液或出血，以及色素上皮上或下的高反射新生血管膜團塊。當CNV 延伸到黃斑時，則見黃斑視網膜水腫，視網膜下積液或出血及黃斑下新生血管膜高反射團塊?；蛘邇H僅是視盤旁CNV 引發的出血水腫延伸到黃斑，造成黃斑視網膜的水D腫 與滲出，并E無黃斑區的CNV。無論黃斑水腫是視盤旁CNV 的出血水腫延伸而來或是視盤旁CNV 的直接侵犯，都將引起視力下降，需要治療。近年上市的OCTA 檢查更能直接顯示出新生血管。與FFA 相比，OCTA 更具無創、快速、可重復等優點。并且當FFA 因出血遮擋不能清晰顯示新生血管時，OCTA 則不受出血的影響。多模式影像檢查不僅能幫助確診，選擇治療方法，并能觀察治療反應及判斷預后。治療后，FFA 滲漏消失、OCT 顯示視網膜水腫與積液減少都說明治療有效；黃斑區視網膜外層結構的破壞則預示視力預后不佳。

圖1 視盤旁CNV 的相關檢查 A.眼底彩照；B.FFA 早期；C.FFA 晚期顯示滲漏；D.OCT 顯示視網膜下水腫和出血；E.OCTA顯示視網膜下新生血管。

2.3 治療

對視盤旁CNV 治療：無癥狀者只需定期觀察；黃斑發生出血、水腫或病變直接延伸到黃斑時，應立即治療。過去最常用的方法是熱激光，以后又有PDT，也有通過手術摘除的[22]，手術只限于Ⅱ型(視網膜下CNV)?？筕EGF 藥物出現后，已成為本病首選，也是目前最常用的一線治療[23]。

預后一般較好，但可復發，復發常在原CNV 的邊緣或是原先正常的視網膜上，因此宜長期隨訪。隨訪時不僅要檢查治療過或未予治療的患眼，了解其不可預測的發展方式及有無復發，還要觀察另眼，因雙眼發病率甚高[16]。

3 周邊CNV

周邊CNV，可能與周邊滲出性出血性脈絡膜視網膜病變 (peripheral exudative hemorrhagic choroiretinopathy,PEHCR )有一定聯系。病變表現為周邊視網膜或色素上皮下有一個或多個出血與滲出病變[24]，病變中可能存在CNV 或PCV[25]，故而以往有用周邊AMD，黃斑外AMD，或周邊PCV 來稱呼本病的。本病病變位于周邊，赤道與鋸齒緣間的顳側周邊視網膜多見。歐美報道好發于老年人(70～80 歲)，亞洲發病年齡也在70 歲左右，但更罕見[26]。女性好發，雙眼受累占18%～37%。常伴高血壓、動脈粥樣硬化。不少患者伴有黃斑區的老年黃斑變性改變，如drusen、色素改變或盤狀瘢痕等。

3.1 癥狀及病變轉歸

癥狀：早期常無癥狀，但如顳側周邊視網膜或色素上皮下的出血、滲出擴展到黃斑，可有視力下降、視物變形或暗點，當視網膜下出血進入玻璃體時視力下降明顯。

眼底表現：顳側周邊視網膜可見一個或多個大小約10 mm×2.5 mm 的視網膜或RPE 下的出血病變，伴有滲出及脫離(圖2)。病變呈拱形隆起、棕黑色，極似脈絡膜黑色素瘤。Shields等[27]在173 例的報道中指出，PEHCR 是僅次于脈絡膜痣，位列第二的假性脈絡膜黑色素瘤病變。因此極需與黑瘤相鑒別。除周邊病變外，黃斑區往往可見drusen、去色素或色素增生病變或盤狀瘢痕。

圖2 PEHCR 眼底表現 A.瘢痕期；B.活動期。

影像學表現，將在鑒別診斷中提及。

病變轉歸：本病為自限性疾病，多數在數月或數年后出血、滲出逐步吸收，留下不規則的機化瘢痕及去色素或色素增生改變。

3.2 診斷與鑒別診斷

老年人顳側周邊視網膜及色素上皮下有一或幾個出血隆起，伴視網膜脫離及滲出時，要考慮診斷本病。

此外，需要與如下疾病作鑒別診斷。①脈絡膜黑色素瘤(以下簡稱黑瘤)。脈絡膜黑瘤是脈絡膜的腫瘤，而PEHCR 主要病變在視網膜，通過OCT 檢查即可明確，不過病變位于很周邊時，OCT 檢查可能困難。此外，黑瘤發病年齡較輕，病變通常位于后極與赤道部間，呈單個眼底腫塊。黑瘤常伴滲出性視網膜脫離，如腫瘤生長快速，少數情況下亦可突破視網膜，出血到玻璃體，但極少見到黑瘤周圍出現視網膜或色素上皮下出血或滲出的情況。影像檢查更有助確診，由于視網膜下或RPE 下出血或RPE 增生，FFA 及ICGA 一般都被遮蔽見不到病變內血管，僅少數情況下病變內可能見到新生血管或息肉樣病變。黑瘤則可見到視網膜及腫瘤的雙重血管影。B 超檢查顯示，PEHCR 多數呈中、高反射，黑瘤則為中、低反射，并伴腫塊內中空與脈絡膜凹陷等特征。②視網膜血管瘤或Von-Hippel-Landau。視網膜血管瘤好發于20～30 歲的年輕人。腫瘤源于視網膜血管，鮮紅色桑葚樣腫物常凸向玻璃體腔，并有一對粗大、扭曲的滋養動脈與引流靜脈與之相連，常伴滲出或牽拉性視網膜脫離，獨特的眼底改變甚易與PEHCR 鑒別。③視網膜血管增生性腫瘤。雖也好發顳側周邊，也多見于女性，但發病年齡較輕(40～50 歲)。它也是視網膜內血管性腫瘤，由血管及膠質組織組成，色澤比血管瘤稍淡，凸向玻璃體內，可有不甚顯著的滋養動脈與引流靜脈，常伴滲出性視網膜脫離或玻璃體積血，后期可有視網膜前膜增殖。FFA 顯示腫瘤早期強熒與晚期滲漏。A超為中到高反射，B 超示周邊球壁隆起及視網膜脫離。

一經考慮PEHCR 診斷后，應了解黃斑區有無drusen，RPE 改變，AMD 及盤狀瘢痕，同樣對診為nAMD 的患者也須擴瞳檢查周邊可能存在PEHCR，因兩者可并存。

3.3 治療

PEHCR 為自限疾病，可觀察。出現黃斑部水腫、出血時，給予抗VEGF 治療。經FFA、ICGA 發現病變中伴有CNV 或PCV[28]時也予抗VEGF 治療。并發玻璃體積血且不見吸收時，可做玻璃體手術，玻璃體手術是最能提高本病視力的治療方法。

最近研究發現，nAMD 病變中黃斑下方脈絡膜變薄，而PEHCR 則是越向顳側周邊，脈絡膜的厚度逐漸變厚，到達PEHCR 下方時，脈絡膜最厚，這與正常眼中心凹下的脈絡膜最厚也不一致[29]，且有時ICGA 檢查可顯示病變內有息肉樣病變。并且更有PEHCR 與PCV、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(CSR)及厚脈絡膜頻譜病群并存的報道[29-30]。綜合這些現象，推測PEHCR 也有可能屬于厚脈絡膜頻譜病群中的一員，但這還有待更多科學研究來證實。

致謝：感謝復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院江睿醫師和金華市中心醫院李肖春醫師提供的珍貴照片。