艾司奧美拉唑聯合云南白藥治療急性非靜脈曲張性上消化道出血的療效

邢 龍,吳麗穎,王書海,王金芝

淮北市人民醫院消化內科，淮北 235000

急性非靜脈曲張性上消化道出血（non-variceal upper gastrointestinal bleeding，ANVUGIB）是臨床常見的消化系統急癥，主要指屈氏韌帶上方消化道因非靜脈曲張性疾病因素誘發的出血，常見病因有消化道潰瘍、應激性潰瘍、上消化道腫瘤等［1］。目前，臨床治療ANVUGIB 的方法較多，主要原則是盡早控制出血，降低手術率及病死率，并預防再出血。質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）是治療ANVUGIB 的首選藥物，以奧美拉唑等較為常見［2］。云南白藥具有止血愈傷、活血祛瘀、排膿去毒及消炎消腫等功效，研究顯示其有助于加速止血，鞏固或提高治療效果［3］。本研究對ANVUGIB 患者采用艾司奧美拉唑聯合云南白藥治療，觀察臨床療效。

1 一般資料

選取醫院收治的ANVUGIB 患者112 例作為研究對象。用隨機數字表法分為觀察組（艾司奧美拉唑聯合云南白藥治療）與對照組（艾司奧美拉唑治療），每組56 例?；颊弑救撕停ɑ颍┘覍僮栽竻⒓硬⒑炇鹬橥鈺?。研究設計經醫院倫理委員會審核、批準。

納入標準：①具有明確的上消化道出血征象，符合《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南》（2018年，杭州）［4］中關于ANVUGIB 的診斷標準；②出血至就診時間＜12 h；③入組前尚未接受其他相關治療；④年齡為18～75 歲，性別不限；⑤近6 個月內未參加過其他臨床研究。

排除標準：①靜脈曲張破裂出血及其他原因所致消化道出血者；②合并幽門梗阻和幽門穿孔等疾病者；③合并凝血功能障礙者；④合并嚴重心、肝、肺及腎等重要臟器功能不全者；⑤生命體征不穩定、出血量較大、經輸血等處理后收縮壓（systolic pressure，SBP）仍＜80 mmHg 者；⑥處于妊娠期及哺乳期的女性；⑦對本研究所用藥物過敏、既往對多種藥物過敏或過敏性體質者；⑧合并精神疾病或認知功能障礙，或因其他原因無法配合臨床研究者。

剔除或脫落標準：①臨床資料不完整者；②未按方案規定用藥或其他嚴格違反方案設計者；③發生嚴重不良事件不宜繼續參與臨床試驗者；④試驗期間盲底泄露的情況；⑤患者失訪、主動要求退出或開啟緊急揭盲等情況。

2 方法

2.1 治療方法

2 組患者均給予基礎治療，包括取頭高（抬高20°～30°）、腳高位（抬高15°～20°）臥床休息，生理鹽水沖洗胃腔，營養支持，補液，保護胃黏膜和止血等對癥支持治療。在對癥支持治療的基礎上，對照組給予艾司奧美拉唑（規格為40 mg×7 片，阿斯利康制藥有限公司）80 mg，靜脈推注1 次，此后維持靜脈滴注12 h（將40 mg 艾司奧美拉唑溶于9 g·L-1氯化鈉注射液100 mL 中），連續用藥5 d。觀察組在對照組治療的基礎上，將云南白藥（規格為0.25 g×16 粒，云南白藥集團股份有限公司）0.5 g 溶于9 g·L-1氯化鈉注射液100 mL 中，經胃管注入或口服，每日2 次，連續用藥5 d。服藥后協助患者取平臥位，并適時緩慢調整體位促使藥物與病灶充分接觸。2 組用藥72 h 后仍有嚴重出血或出血無緩解、血壓及脈搏不穩者，轉行內鏡下止血或外科手術治療。

2.2 觀察指標

分別于用藥12、24、48、72 h 統計止血情況。止血成功的標準：生命體征平穩，血壓、心率維持穩定，黑便、嘔血等出血癥狀消失，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）保持穩定或回升，內鏡檢查證實無出血征象。記錄止血時間、輸血量、住院時間及治療1 周后再出血、外科手術情況。再出血診斷標準：止血成功后再次出現便血、嘔血等表現，SBP 降低＞20 mmHg，或心率增加＞20次·min-1，未輸血狀態下Hb下降＞30 g·L-1。治療期間每日檢測1 次Hb 值和紅細胞計數（red blood cell count，RBC），統計治療前及治療5 d 后的數據；分別于治療前及治療5 d 后，抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，以3 000 r·min-1離心10 min，分離血清，用酶聯免疫吸附試驗檢測血清超敏C 反應蛋白（hypersensitive C-reaction protein，hs-CRP）。

2.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件處理數據。計量資料以（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以“例（%）”表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 一般資料的比較

2 組均無脫落和剔除病例，2 組患者的性別構成、年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、發病時間、原發病等一般情況及病情程度比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2 組患者的一般情況、原發病及病情程度的比較 （±s，n=56）Tab.1 Comparison of general conditions，primary disease and disease severity of patients between the 2 groups （±s，n=56）

表1 2 組患者的一般情況、原發病及病情程度的比較 （±s，n=56）Tab.1 Comparison of general conditions，primary disease and disease severity of patients between the 2 groups （±s，n=56）

項目一般情況男∶女年齡/歲BMI/（kg·m-2）發病時間/h原發病種類/例（%）胃潰瘍十二指腸潰瘍復合性潰瘍急性胃黏膜病變嚴重程度/例（%）輕度中度重度觀察組37∶19 41.23±6.95 24.12±1.51 6.01±1.69 25（44.64）16（28.57）7（12.50）8（14.29）42（75.00）11（19.64）3（5.36）對照組40∶16 40.46±6.58 24.03±1.36 5.87±1.43 28（50.00）18（32.14）4（7.14）6（10.71）47（83.93）8（14.29）1（1.79）t/χ2 0.374 0.602 0.331 0.473 0.381 0.156 1.073 0.304 1.755 P 0.541 0.548 0.741 0.637 0.537 0.693 0.300 0.581 0.416

3.2 止血成功率的比較

觀察組12、24、48 h 內的止血成功率顯著高于對照組（P＜0.05）；但2 組間72 h 內總止血成功率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

3.3 治療情況的比較

與對照組比較，觀察組的輸血量明顯減少；止血時間及住院時間明顯縮短（P＜0.05）；觀察組的再出血率較對照組明顯降低（P＜0.05），但2 組的外科手術率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 2 組治療情況的比較 （n=56）Tab.3 Comparison of treatment conditions between the 2 groups （n=56）

3.4 Hb 及RBC 的比較

治療前，2 組患者的Hb 及RBC 比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組的Hb 及RBC 均明顯升高，且觀察組的增幅較對照組更大（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組Hb 及RBC 的比較 （n=56）Tab.4 Comparison of Hb and RBC between the 2 groups （n=56）

3.5 血清炎癥因子的比較

治療前，2 組患者的血清hs-CRP、IL-6 和TNF-α水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組hs-CRP、IL-6 和TNF-α水平的復測值均較治療前明顯下降，且觀察組的降幅較對照組更大（P＜0.05）。見表5。

表5 2 組血清炎癥因子的比較 （n=56，±s）Tab.5 Comparison of serum inflammatory factors between the 2 groups （n=56，±s）

表5 2 組血清炎癥因子的比較 （n=56，±s）Tab.5 Comparison of serum inflammatory factors between the 2 groups （n=56，±s）

指標hs-CRP/（g·L-1）IL-6/（ng·L-1）TNF-α/（ng·L-1）時間治療前治療后t P治療前治療后t P治療前治療后t P觀察組15.89±3.72 7.89±1.33 15.154 0.000 78.85±21.34 37.21±13.34 12.382 0.000 56.96±12.85 10.43±2.31 26.670 0.000對照組15.44±3.56 12.45±2.36 14.867 0.000 76.96±20.18 45.06±16.77 9.098 0.000 55.87±12.16 17.86±3.47 22.493 0.000 t 0.654 12.597 0.481 2.741 0.461 13.338 P 0.514 0.000 0.631 0.007 0.646 0.000

3.6 不良反應發生情況的比較

用藥期間，2 組均未發生肝功能異常、腎功能異常、心電圖異常及血常規、尿常規、便常規異常，無死亡病例。2 組間不良反應率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 2 組不良反應的比較 （n=56）Tab.6 Comparison of adverse reactions between the 2 groups （n=56）

4 討論

ANVUGIB 是由消化性潰瘍、消化道腫瘤等引起的急性出血，患者常表現為黑便、嘔血并伴頭暈、血壓降低及心率加快等癥狀，若不能及時、有效地止血可能危及患者的生命［5］。研究顯示，ANVUGIB 的致死率可達2.5%～10.0%，早期（發病24 h 內）盡早開展內鏡治療，并配合藥物干預是降低出血量、手術治療率及死亡率的關鍵［6-8］。

相關研究結果顯示，胃蛋白酶可分解血凝塊中的纖維蛋白，導致凝血機制失效，難以正常凝血和止血，因此對ANVUGIB 患者而言提高胃內環境的pH 值意義重大，PPI 為治療ANVUGIB 的首選藥物［7］。艾司奧美拉唑是一種強效的PPI，經靜脈給藥后能對胃內壁細胞膜上分布的質子泵H+-K+-ATP 酶發揮選擇性與非競爭性抑制作用，迅速使胃內pH＞6 且延長高pH 值保持時間，在保護胃黏膜的同時形成穩定血痂［8］。相較于其他PPI，艾司奧美拉唑的血清清除速率較低，抑酸作用更強且更持久，還可下調胃蛋白酶的含量，更有利于控制出血。此外，艾司奧美拉唑能夠改善胃黏膜血流量，調節局部血液循環，促進組織愈合［9］。此外，艾司奧美拉唑具有較低的肝臟首過效應，用藥安全性較好［10］。目前已證實，艾司奧美拉唑首劑量以80 mg 靜脈推注沖擊，之后再以常規劑量（40 mg）持續靜脈維持，有利于快速控制出血，降低再出血率及死亡率［11］。但再出血問題仍未獲得有效解決，尤其是在高?；颊咧性俪鲅屎褪中g需求仍處于較高水平。有研究結果顯示，即便靜脈應用高劑量的PPI 也不足以維持ANVUGIB 患者的胃內pH 值＞6，亟待探索更為有效的藥物或聯合方案以改善ANVUGIB 患者的臨床結局［12］。

云南白藥是以人參和三七為主，并含麝香和草烏等多種中藥的秘制中成藥，具有化瘀止痛、排膿去毒、防腐生肌及消炎散腫等功效，活血化瘀而止痛，止血而不滯血［13］。因其方藥組成密不公開，故對其主治、功效及藥理方面的研究仍有一定難度，部分研究證實其可增強血小板表面糖蛋白的表達，有效提高血小板活化率，并可促進血小板聚集而發揮止血作用；還可在一定程度上縮短凝血酶原時間，具有促進凝血與止血的作用［14］；可降低毛細血管的通透性，并改善血管膜的脆性，促進成纖維細胞生長因子以及血管內皮生長因子的合成與釋放，有助于出血局部血栓的形成及受損組織的修復，更有利于快速止血，且未增加發生血栓的風險［15］。另有研究表明，云南白藥具有抗炎和抗菌作用，可抑制IL-6 和TNF-α等炎癥因子的表達，認為云南白藥可抑制炎癥因子的釋放，有效減輕炎癥反應，緩解充血和水腫，這可能更有利于對ANVUGIB病情的控制［16-17］。諸多臨床研究顯示，云南白藥輔助西藥治療消化道潰瘍及相關疾病可提高臨床療效［18-19］，用于消化道出血的治療可提高總有效率，縮短止血時間［20］。

本研究結果顯示，在12、24、48 h 3 個時間點，觀察組的止血率均明顯高于對照組。同時，觀察組的整體止血時間較對照組明顯縮短，輸血量及住院時間亦明顯少（短）于對照組。表明艾司奧美拉唑與云南白藥聯用可提高早期止血效果，縮短止血時間。原因可能為：2 種藥物的作用機制不同，聯合應用可發揮協同作用，故可提高止血效果。ANVUGIB 的發病原因及機制復雜，且病情進展迅速，患者往往伴有不同程度的應激反應，導致大量單核巨噬細胞被激活，加之免疫功能抑制等，引起hs-CRP、TNF-α和IL-6 等炎癥因子過度釋放［21］。本研究中，2 組患者治療前血清hs-CRP、TNF-α和IL-6 均處于較高水平，表明ANVUGIB 患者處于炎癥反應亢進的狀態。經過相應治療后，2 組患者的炎癥因子水平均顯著降低，且與對照組比較，觀察組的降幅更大。表明艾司奧美拉唑聯合云南白藥可抑制炎癥反應。持續炎癥反應不僅可能導致原發疾病加重，還將影響止血效果甚至導致再出血，嚴重者可能誘發感染甚至臟器功能衰竭［22］。動物實驗結果亦證實，抑制炎癥反應有助于緩解潰瘍性消化道疾病的病情［23］。由此推測，聯合用藥方案可能通過抑制炎癥反應改善療效。本研究結果還顯示，觀察組治療后Hb 及RBC的增幅較對照組更大，再次證明了聯用云南白藥的優勢。同時，觀察組的再出血率較對照組顯著降低，但2 組的外科手術率比較差異無統計學意義，這可能與本研究的樣本量較小有關。2 組均未觀察到肝、腎功能異常等不良反應，表明用藥安全性較好。本研究無死亡病例，可能與本研究入選病例年齡相對較小、無嚴重基礎疾病、病情以輕中度居多等有關。

綜上所述，艾司奧美拉唑聯合云南白藥治療ANVUGIB 可提高早期止血效果，縮短止血時間與住院時間，減少輸血量，且可提高Hb、RBC 并抑制炎癥反應，降低再出血率，且未增加不良反應，值得臨床推廣。