他克莫司、嗎替麥考酚酯聯合糖皮質激素治療抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎腎損害的效果

魯 冰,王建剛,谷 裕,任東升

南陽市中心醫院腎病內科，南陽 473000

抗中性粒細胞胞質抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關性血管炎（ANCAassociated vasculitis，AAV）發病兇險，原發于小血管壁，隨病情進展常導致多系統、多器官損害［1-2］。臨床常用糖皮質激素加免疫抑制劑治療以減輕癥狀，既往常使用環磷酰胺代免疫抑制劑［3-5］。嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、他克莫司（tacrolimus，TAC）均是常用的免疫抑制劑，MMF 對肝、腎的毒性較輕，常用于系統性紅斑狼瘡等的治療［6］；TAC 除具有免疫抑制作用外，還能抑制血小板聚集、減輕炎癥反應等［7］。本研究比較TAC、MMF 聯合糖皮質激素治療AAV 腎損害的效果。

1 資料

1.1 一般資料

選取南陽市中心醫院腎內科收治的AAV 患者80例，用隨機數字表法分為A組（n=41）和B組（n=39），2組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。

表1 2 組臨床資料的比較 （xˉ±s）Tab.1 Comparison of clinical data between the 2 groups （xˉ±s）

1.2 納入標準與排除標準

納入標準：①符合AAV 診斷；②在本院住院，且ANCA 陽性；③明確腎臟受累；④患者認知正常；⑤患者及家屬知情同意。

排除標準：①合并嚴重心腦血管疾??；②合并繼發性血管炎；③存在用藥（TAC、MMF、糖皮質激素）禁忌；④合并免疫功能缺陷；⑤合并膿毒癥；⑥合并惡性腫瘤；⑦存在嚴重感染；⑧合并腎病綜合征。

2 方法

2.1 分組

A 組予以TAC 聯合糖皮質激素治療：甲基潑尼松龍（靜脈注射，0.5～1.0 g·d-1，連續用藥3 d），再改為醋酸潑尼松（口服給藥），起始劑量為0.6 mg·kg-1·d-1，4周后減至10 mg·d-1，維持；同時給予TAC（口服給藥），起始劑量為0.05 mg·kg-1，每日2 次，連續用藥12 周，再減至0.04～0.06 mg·d-1，共用藥24 周。

B 組予以MMF 聯合糖皮質激素治療：甲基潑尼松龍（靜脈注射，0.5～1.0 g·d-1，連續用藥3 d），再改為醋酸潑尼松（口服給藥），起始劑量為0.6 mg·kg-1·d-1，4周后減至10 mg·d-1，維持；同時給予MMF（口服給藥，1.0～2.0 g·d-1），連續給藥24 周。

2.2 觀察指標

（1）ANCA、伯明翰血管炎活動性評分（Birmingham vasculitis activity score，BVAS）：治療前后用酶聯免疫吸附試驗檢測血清ANCA 值；進行BVAS 評價，評價內容包含全身癥狀和皮膚表現等9 個方面，總分為63 分，BVAS≥15 分表明疾病處于活動期［8］。

（2）腎功能：治療前后，收集患者24 h 尿液，用全自動尿液分析工作站（FUS-2000，迪瑞醫療科技股份有限公司）測定24 h 尿蛋白定量（24 h urinary protein quantitation，24 h UPQ），用全自動生化分析儀（TBA-40FR，日本東芝公司）測定血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、胱抑素C（cystatin C，CysC）水平。

（3）血管內皮功能相關指標：治療前后用酶聯免疫吸附試驗檢測血管內皮功能相關指標，包括：①可溶性血管內皮細胞生長因子受體1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，SFlt-1）；②溶酶體相關膜蛋白2（lysosome associated membrane protein-2，LAMP-2）抗體；③血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。

（4）細胞免疫指標：治療前后檢測2 組患者CD4+、CD8+及CD19+水平。

（5）不良反應：統計患者胃腸道不適、轉氨酶升高、白細胞下降、感染、血壓異常等不良反應的發生情況。

2.3 統計學方法

數據分析使用SPSS 23.0，P＜0.05 為差異有統計學意義。計數資料（ANCA、BVAS 等數據）用“例（%）”表示，行χ2檢驗。計量資料（不良反應總發生率等數據）符合正態分布，用（±s)表示，行t檢驗。

3 結果

3.1 2 組ANCA、BVAS 的比較

治療后，2 組的ANCA、BVAS 較治療前降低（P＜0.05），且A 組較B 組更低（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組ANCA、BVAS 的比較 （±s）Tab.2 Comparison of ANCA and BVAS between the 2 groups （±s）

表2 2 組ANCA、BVAS 的比較 （±s）Tab.2 Comparison of ANCA and BVAS between the 2 groups （±s）

項目A 組B 組t P例數41 39 ANCA/（Ru·mL-1）治療前131.42±42.11 138.86±45.84 0.757 0.452治療后40.36±12.98 66.84±21.97 6.602 0.000 t 13.232 8.848 P 0.000 0.000 BVAS/分治療前17.68±5.34 17.15±5.02 0.457 0.649治療后13.09±3.05 14.73±4.14 2.024 0.046 t 4.779 2.323 P 0.000 0.023

3.2 2 組腎功能的比較

治療后，2 組的24 h UPQ、BUN、CysC 較治療前降低（P＜0.05），且A 組較B 組更低（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組腎功能的比較（ ±s）Tab.3 Comparison of renal function between the 2 groups（ ±s）

表3 2 組腎功能的比較（ ±s）Tab.3 Comparison of renal function between the 2 groups（ ±s）

項目A 組B 組t P例數41 39 24 h UPQ/（g·24 h-1）治療前3.74±0.58 3.82±0.53 0.643 0.522治療后1.02±0.24 1.34±0.32 5.076 0.000 t 27.747 25.016 P 0.000 0.000 BUN/（mmol·L-1）治療前13.03±3.34 13.45±3.43 0.555 0.581治療后6.73±2.18 10.08±2.59 6.270 0.000 t 10.114 4.897 P 0.000 0.000 CysC/（mg·L-1）治療前1.64±0.25 1.59±0.28 0.843 0.402治療后0.73±0.18 1.14±0.22 9.143 0.000 t 18.915 7.892 P 0.000 0.000

3.3 2 組血管內皮功能相關指標的比較

治療后，2 組的SFlt-1、LAMP-2 抗體、VEGF 較治療前均降低（P＜0.05），且A 組較B 組更低（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組血管內皮功能相關指標的比較 （±s）Tab.4 Comparison of endothelial function related indicators between the 2 groups （±s）

表4 2 組血管內皮功能相關指標的比較 （±s）Tab.4 Comparison of endothelial function related indicators between the 2 groups （±s）

項目A 組B 組tP例數41 39 SFlt-1/（ng·mL-1）治療前43.04±2.93 42.75±3.03 0.435 0.665治療后33.54±2.78 37.13±2.86 5.693 0.000 t 15.0610.000 8.4230.000 P LAMP-2 抗體/（pg·mL-1）治療前31.83±4.24 32.72±4.16 0.947 0.347治療后27.02±2.85 29.78±3.03 4.198 0.000 t 6.0290.000 3.5680.001 P VEGF/（pg·mL-1）治療前90.83±12.74 92.56±12.53 0.612 0.542治療后52.92±3.35 60.24±4.22 8.615 0.000 t 18.4270.000 15.2660.000 P

3.4 2 組細胞免疫指標的比較

治療后，2 組的CD4+較治療前升高（P＜0.05），CD8+、CD19+較治療前降低（P＜0.05），且A 組CD4+較B 組高（P＜0.05），CD8+、CD19+較B 組低（P＜0.05）。見表5。

表5 2 組細胞免疫指標的比較 （±s）Tab.5 Comparison of cellular immune indicators between the 2 groups （±s）

表5 2 組細胞免疫指標的比較 （±s）Tab.5 Comparison of cellular immune indicators between the 2 groups （±s）

項目例數A 組B 組tP 41 39 CD4+治療前31.42±3.19 30.63±3.68 1.027 0.307治療后33.22±1.37 32.26±2.11 2.425 0.018 t 3.320 2.400 P 0.001 0.019 CD8+治療前31.94±1.42 31.76±1.45 1.184 0.240治療后29.52±1.38 30.31±1.41 2.532 0.013 t 7.826 4.477 P 0.000 0.000 CD19+治療前23.36±1.63 23.09±1.58 0.752 0.454治療后20.95±1.37 21.32±1.22 1.273 0.207 t 7.247 6.163 P 0.000 0.000

3.5 2 組不良反應的比較

A 組不良反應總發生率（9.76%）較B 組（28.21%）低（P＜0.05）。見表6。

表6 2 組不良反應的比較Tab.6 Comparison of adverse reactions between the 2 groups

4 討論

MMF 作為臨床使用相對廣泛的免疫抑制劑，其能直接作用于T 淋巴細胞、B 淋巴細胞，抑制其增殖過程，顯示出較確切的免疫抑制作用。既往有研究將MMF 用于治療腎小球疾病，發現其在腎功能改善、腎臟損害修復方面同樣有效［9］。TAC 提取自鏈霉菌發酵物，被廣泛用作免疫抑制劑［10］。此外，TAC還能直接作用于已聚集的淋巴細胞，抑制其功能發揮，阻斷炎性細胞趨化過程，最終抑制B 細胞。其具有服用方便、起效快速、藥效持久等多重優勢，現已應用在腎臟疾病的治療中，并顯示出較好的療效。

ANCA 是AAV 的常用血清標志物，其能為病情診斷、臨床治療提供重要依據［11］。BVAS 是目前公認評價AAV 活動度的可靠工具［12］。表2 結果顯示，與MMF 聯合糖皮質激素治療方案比較，TAC 聯合糖皮質激素治療AAV 腎損害能更好地降低血清ANCA 值、血管活動度。腎臟作為AAV 最常累及的臟器，腎功能必然受到不利影響［13］。本研究通過觀察24 h UPQ、BUN、CysC 檢測結果的變化情況，評價MMF、TAC 在腎功能改善方面的有效性。表3 結果顯示，與MMF 聯合糖皮質激素治療方案比較，TAC 聯合糖皮質激素治療AAV 腎損害更利于腎功能改善。

內皮損傷是AAV、AAV 腎損害的病理特征之一［14］。在血管功能調控中，血管內皮細胞發揮一定作用，但血管內皮細胞水平通常受多種蛋白因子綜合調節［15］。SFlt-1 是VEGF 的受體拮抗劑，可抑制VEGF［16］。VEGF 直接作用于血管內皮細胞，可直接改變腎小球濾過膜的通透性，參與AAV 腎損害過程［17］。LAMP-2 抗體多表達于中性粒細胞、內皮細胞等，其具有致病性，有研究表明，LAMP-2 抗體可通過影響中性粒細胞、內皮細胞等，促使血管炎處于惡性持續狀態［18］。因此，通過觀察上述3 項指標變化情況，可較好地了解血管內皮功能。表4 結果顯示，與MMF 聯合糖皮質激素治療方案比較，TAC 聯合糖皮質激素治療AAV 腎損害能更好地保護血管內皮功能。分析原因可能是，AAV 腎損害患者在服用TAC 后，其有效成分能快速進入細胞，結合相應受體，形成復合物，進而有效抑制T 細胞，修復腎損害。

細胞免疫紊亂參與AAV、AAV 腎損害過程，特別是T 細胞功能紊亂、Th2 細胞占優勢的Th1/Th2失衡［19］。AAV 腎損害患者較正常生理狀態下出現T細胞檢測結果異常，例如，CD4+T 細胞檢測值低、CD8+T 細胞檢測值高。此外，Th2 過度表達將造成炎性細胞因子（白細胞介素4 等）釋放增多，進而將促進B 細胞異常增殖、分化，機體處于免疫紊亂狀態。CD19+主要分布于B 細胞中［20］。本研究將CD4+、CD8+、CD19+用于評價不同免疫抑制劑聯合糖皮質激素治療AAV 腎損害的細胞免疫調節作用。表5結果顯示，與MMF 聯合糖皮質激素治療方案比較，TAC 聯合糖皮質激素治療AAV 腎損害有利于調節細胞免疫功能。分析原因可能是，TAC 能直接作用于已聚集的淋巴細胞，抑制其功能發揮，阻斷炎性細胞趨化過程，最終抑制B 細胞。此外，TAC 還能直接阻斷白細胞介素-2 等基因轉錄過程，以有效抑制T細胞。

表6 結果顯示，與MMF 聯合糖皮質激素治療方案比較，TAC 聯合糖皮質激素治療AAV 腎損害的安全性更高。根據本研究以上分析結果，認為與MMF聯合糖皮質激素治療方案比較，TAC 聯合糖皮質激素治療方案更適用于AAV 腎損害患者。

綜上所述，與MMF 聯合糖皮質激素治療方案比較，TAC 聯合糖皮質激素治療AAV 腎損害在降低血清ANCA 值、減小BVAS、改善腎功能、保護血管內皮功能、調節細胞免疫等方面的效果更顯著，且安全性高。