多囊卵巢綜合征大鼠和小鼠模型的生殖與代謝特點及選擇應用

林梓欣, 曾國美, 林穎, 方潔妮, 胡芳遠, 李潔, 鄭汝群, 胡敏, 李娟

(1. 廣州醫科大學第一臨床學院, 廣東 廣州 510120; 2. 廣州醫科大學附屬第一醫院中醫科, 廣東 廣州 510120)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育齡期婦女常見的生殖內分泌疾病,以稀發排卵或持續性無排卵、高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變、不孕及胰島素抵抗等為主要臨床特征,嚴重影響女性患者的身心健康。關于PCOS發病機制的研究也在不斷深入。良好的動物模型對PCOS的研究十分重要。目前PCOS動物模型造模方法繁多,但尚缺少針對PCOS動物模型表型的整理以及大鼠和小鼠模型對比的綜述。PCOS除具有生殖異常的特征外,還可能存在糖脂代謝的異常特征。在實際實驗操作中,根據不同的實驗目的,需要選擇不同的動物模型。通過實踐及文獻分析發現,雖然是同一種造模方法,在大鼠和小鼠上給予相同的藥物,或者不同階段給藥,都可能會產生不同的表型。因此,為了方便實驗研究者選取最佳的造模方式,本綜述對目前常用的PCOS大鼠和小鼠經典模型及其臨床表現進行總結歸類、對比分析,旨在指導研究者有針對性地選擇最適宜的模型。

1 生殖異常的PCOS大鼠和小鼠模型

通過文獻研究發現,采用來曲唑灌胃的成年大鼠和小鼠、雌激素造模的小鼠、米非司酮造模的大鼠和小鼠、睪酮造模的Swiss小鼠,以及給予妊娠期C57BL/6J小鼠雙氫睪酮的子代僅明確表明具有生殖異常的表現,對于代謝異常的表現仍缺少有力的證據。

1.1 來曲唑造模法

來曲唑是一種口服的非甾體高效選擇性的第三代芳香化酶抑制劑,為人工合成的芐三唑類衍生物。來曲唑一方面抑制雌激素對下丘腦的負反饋作用,從而導致垂體促性腺激素分泌增加;另一方面可以阻止體內雄激素向雌激素轉化,導致雄激素堆積,兩方面同時作用可以誘導卵巢呈多囊樣改變。

Kafali等[1］首次采用來曲唑建立PCOS大鼠模型,給予6周齡大鼠不同劑量來曲唑灌胃,21 d后發現不同劑量誘導的模型均表現為卵巢囊腫比例升高、卵巢包膜增厚和黃體數量減少。盡管對卵巢重量沒有顯著影響,但它能劑量依賴性地抑制子宮重量。此外,孕酮水平降低,睪酮和促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)均升高,促卵泡刺激激素(follicle-stimulating hormone,FSH)水平在高、中劑量組(0.5和1.0 mg/kg)升高,在低劑量組(0.1 mg/kg)輕微下降,尤其卵巢的病理改變與人類PCOS非常相近。Kirici等[2］選取10～12周齡SD大鼠采用來曲唑誘導建立PCOS模型,將來曲唑(1 mg·kg-1·d-1)在1%羧甲基纖維素鈉和0.9%生理鹽水中溶解,連續灌胃21 d后發現PCOS組與其他組相比,表現為囊泡數量明顯增加,閉鎖卵泡數量增加,且PCOS組血清睪酮水平明顯高于其他各組,而各組間的LH、FSH和胰島素水平均無差異。

Torres等[3］分別給予4周齡和8周齡C57BL/6NHsd小鼠皮下埋植來曲唑緩釋劑(50 μg/d)連續5周,5周后發現青春期和成年雌性小鼠均具有PCOS的生殖特征,包括高雄激素血癥、LH升高、無排卵和卵巢多囊樣改變。然而,與青春期小鼠不同的是,成年雌性小鼠無明顯的卵巢重量增加、體重增加和腹部肥胖,空腹血糖和胰島素水平輕微升高,但無胰島素抵抗。說明其代謝特征與來曲唑干預的節點有關,青春期接受來曲唑干預更易造成小鼠代謝異常,而成年期接受來曲唑干預小鼠仍維持正常的胰島素敏感性。

1.2 雌激素造模法

高雌激素誘導PCOS模型的機制為可誘導出PCOS垂體內分泌環境的典型特征,雌激素通過正反饋調控LH分泌,高雌激素刺激使垂體對促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)刺激的敏感性增加,GnRH致使LH水平升高,另一方面雌激素的持續刺激通過負反饋調節抑制垂體FSH的分泌。

Chapman等[4］對雌性(C57BL/6J×A/J)F1(B6A)小鼠在5～7日齡時連續3 d皮下注射20 μg戊酸雌二醇,發現100日齡時成年小鼠表現出卵巢多囊樣改變以及黃體減少,且通過進一步研究發現,胸腺切除的小鼠注射雌二醇后并不能導致卵巢多囊樣改變,因而提出了卵巢囊腫是由類固醇治療后引起的自身免疫性疾病的觀點。Moayeri等[5］對4周齡的NMRI小鼠每天皮下注射4 mg/100 g戊酸雌二醇,誘導20 d后與正常小鼠相比,模型組小鼠初級卵泡減少,竇前卵泡增多,囊性卵泡增多,黃體數減少;顆粒細胞厚度明顯減少,卵母細胞直徑變小,而膜厚度異常增加;血清FSH水平降低,而LH顯著升高。Falahatian等[6］給8周齡的NMRI小鼠單次肌內注射戊酸雌二醇(40 mg/kg),隨訪8周后小鼠出現動情周期紊亂,睪酮、孕酮、雌激素水平較對照組增加,同時HE染色發現PCOS模型的卵巢中初級和原始卵泡數量顯著減少,竇前卵泡數量顯著增加,黃體數減少,卵巢囊腫數量增加。

1.3 米非司酮造模法

米非司酮是一種口服墮胎藥,屬于對孕酮受體具有很強親和力的類固醇。健康婦女在卵泡期服用米非司酮可破壞卵泡的正常發育,減少LH增加,且抑制排卵。

楊艷東[10］對6～8周的昆明種小鼠連續給予米非司酮灌胃(0.065 mg米非司酮溶于0.1 mL麻油中)24 d,發現長期小劑量的米非司酮可抑制小鼠卵泡發育,但隨停藥時間的延長這種損傷會逐漸恢復,在停藥24 d動情周期消失,停藥48 d動情周期明顯延長,96 d動情周期逐漸恢復規律。但該方法同樣缺少對小鼠代謝方面的研究,也沒有反映小鼠激素水平的變化。

因此,米非司酮造模法在大鼠和小鼠模型中,對代謝方面的研究仍十分有限。針對代謝紊亂的PCOS研究,不建議選擇該模型。

1.4 雄激素造模法

高雄激素血癥是PCOS的顯著特征,體內循環雄激素水平的升高可阻礙卵泡發育成熟及導致囊腫形成。因此采用外源性雄激素造模是目前應用最多的造模方法。其中,睪酮是生殖激素中的主要雄激素,由男性的睪丸或女性的卵巢分泌,腎上腺亦分泌少量睪酮。在體內,睪酮通過雄激素受體的介導直接促進卵泡的早期發育,而在排卵前則作為前體合成雌激素,通過雌激素受體介導而發揮作用。過量睪酮使垂體對下丘腦刺激的敏感性降低、LH持續性分泌并導致排卵性LH峰消失,同時抑制FSH的促排卵作用,最終導致不排卵[11］。

Edwards[12］在新生Swiss小鼠出生后的前3天里每天給予100 μg的睪酮或者丙酸睪酮,發現可以導致小鼠不排卵和卵巢多囊樣改變,但該研究未檢測代謝方面的變化。

1.5 雙氫睪酮造模法

除睪酮外,還存在雙氫睪酮、脫氫表雄酮等其他雄激素。為模擬PCOS狀態,脫氫表雄酮、雙氫睪酮等雄激素均常用于誘發動物體內的高雄激素血癥。

雙氫睪酮是一種可以由睪酮經過5-α還原酶催化產生且不能被轉化為雌激素的雄激素。脫氫表雄酮造模無法排除高雄激素血癥是由雌激素轉化而來還是雄激素過高直接引起的,而雙氫睪酮造模法更具有針對性。實驗中常通過皮下注射雙氫睪酮或埋置雙氫睪酮緩釋片的方法來誘導構造PCOS動物模型。

胡巧云等[13］選擇6～8周齡C57BL/6J小鼠,在其妊娠16～18 d時皮下注射雙氫睪酮(250 μg/d),將雙氫睪酮母鼠產下的雌性子代小鼠作為研究對象,結果顯示小鼠體重不受母鼠產前高雙氫睪酮暴露的影響,但卵巢重量及卵巢與體重的比值上升,動情周期尤其是動情間期時程明顯延長。卵巢內出現大的空泡,同時閉鎖卵泡數量增加,竇狀卵泡、成熟竇狀卵泡和黃體均減少,提示小鼠生育能力下降。血清中雌二醇、孕酮和FSH水平降低,而睪酮、LH水平、LH/FSH比值明顯升高,血清中呈現明顯的“高雄低雌”的典型癥狀。

2 生殖和代謝異常的PCOS大鼠和小鼠模型

雖然采用了同種藥物,在對不同的動物,如大鼠或小鼠,不同的品系,或者在不同的年齡階段或妊娠期,不同的給藥方式等,均可能帶來不一樣的模型特征。

2.1 來曲唑造模法

為了誘導出同時具有代謝和生殖表型的PCOS大鼠模型,Maliqueo等[14］給予21日齡的青春期Wistar大鼠皮下植入不同劑量來曲唑緩釋劑,90 d后發現100或200 μg/d兩種來曲唑劑量均導致大鼠體重增加,腹股溝脂肪堆積,無排卵、卵巢增大伴卵泡閉鎖和多發囊腫,內源性高雄激素血癥以及雌激素水平降低。此外,每天服用200 μg的大鼠還存在胰島素抵抗,腹股溝和腸系膜脂滴中的脂肪細胞增大,LH循環水平升高,FSH水平降低,卵巢17α-羥化酶(Cyp17A1)mRNA表達增加。表明從青春期開始,連續給予雌性大鼠來曲唑200 μg/d,持續90 d,可產生具有生殖和代謝特征的PCOS模型。

Kauffman等[15］給予4周齡青春期雌性C57BL/6N小鼠皮下植入來曲唑(50 μg/d)5周后,小鼠表現為血清睪酮水平升高,雌二醇水平正常,與PCOS患者相似。與對照組相比,來曲唑誘導的小鼠卵巢更大、多囊樣改變且黃體減少,動情周期消失,并且不孕。血清LH水平升高,而血清FSH水平顯著降低。與對照組相比,來曲唑組小鼠體重增加更多,腹部肥胖增多,脂肪細胞大小增加,脂肪炎癥水平升高,糖耐量受損,反映了類似PCOS患者的代謝表型。Bhattarai等[16］選取21日齡ICR雌性小鼠和C57BL/6雌性小鼠給予來曲唑1 μg/g,連續灌胃21 d,PCOS組均出現不規則的動情周期,表現為動情期縮短,間期延長,且來曲唑喂養的小鼠體重在第3周顯著增加。

尹萍等[17］選取3周齡雌性大鼠喂養45%高脂飼料16周,于第6周齡開始灌胃來曲唑直至造模結束。結果顯示,模型組大鼠體重增加,卵巢、腹股溝脂肪質量增加,子宮、垂體質量及臟器指數顯著減少,卵巢呈多囊樣改變,顆粒細胞層減少,白膜增加。此外,三酰甘油和低密度脂蛋白升高,糖耐量曲線下面積增加,血清睪酮水平上升,空腹胰島素水平升高,胰島素敏感性降低。Zhang等[18］給予8周齡SD大鼠高脂飼料聯合來曲唑灌胃(1.0 mg·kg-1·d-1)21 d后,模型組表現出動情間期明顯延長的不規則周期,體重和血糖顯著升高,FSH顯著降低,LH、睪酮顯著升高。此外,Zheng等[19］通過給予8周齡C57BL/6J小鼠皮下注射來曲唑(50 μg/d)聯合高脂飲食喂養6周,同樣成功獲得了PCOS合并胰島素抵抗的小鼠模型。表明來曲唑聯合高脂飼料可以建立典型的生殖代謝異常的PCOS模型,且伴有明顯的肥胖,為常用的PCOS造模方法。

2.2 雌激素造模法

雌激素造模多選用SD大鼠,較少使用Wistar大鼠。邵華[20］給予8～12周齡雌性SD大鼠肌內注射戊酸雌二醇,結果顯示,30 d后與對照組和空白組相比,高劑量(4 mg)、低劑量(2 mg)戊酸雌二醇組的大鼠出現動情周期紊亂、卵巢表面蒼白,可見較多囊狀卵泡;組織學檢查顆粒細胞層明顯減少;激素水平上,睪酮與雄烯二酮的水平并無明顯升高,推測戊酸雌二醇誘導的PCOS模型與高雄激素無明顯關系。且注射4 mg戊酸雌二醇30 d后卵巢多囊性改變最為典型。Fazel等[21］對有3個連續規則動情周期的SD大鼠連續皮下注射戊酸雌二醇(4 mg),4周后發現PCOS大鼠體重明顯增加,卵巢重量顯著增加,子宮重量明顯降低;血清LH、睪酮和雌二醇水平升高,而FSH和孕酮水平下降,高密度脂蛋白降低,三酰甘油水平和三酰甘油/高密度脂蛋白的比值升高;血糖和胰島素水平、胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment insulin resistance,HOMA-IR)、胰島素樣生長因子-1均升高。卵巢形態學表現與邵華[20］的模型一致。

2.3 雙氫睪酮造模法

嚴曉南[22］在SPF級SD大鼠妊娠第16～19 d頸背部皮下注射0.5 mL雙氫睪酮油劑(10 mg/mL)或0.5 mL溶劑,子代雌鼠出生后第4～8周的研究結果顯示,子代雌鼠在青春期體重增長明顯加快,卵巢內有大量卵泡成囊狀改變,卵泡總數、囊狀卵泡和閉鎖卵泡的數量均明顯增多,但卵巢重量和卵巢重量/體重的比值兩組間均無顯著差異。血清睪酮和雌二醇水平與對照組比較無顯著差異?？崭寡?、胰島素和瘦素水平均明顯升高,HOMA-IR亦顯著增高。8周齡時體內游離脂肪酸明顯升高。

Manner?s等[23］對21日齡Wistar雌性大鼠皮下埋置雙氫睪酮緩釋片(7.5 mg/90 d),結果顯示雙氫睪酮組大鼠體重增加,脂肪增多,體脂率上升,動情周期紊亂,卵巢面積和重量下降,囊性卵泡和閉鎖卵泡數量增加,血漿睪酮、雌二醇濃度無明顯變化,孕酮水平下降。同時,PCOS模型大鼠瘦素水平升高,總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白無明顯變化,平均葡萄糖輸注率、胰島素敏感指數均下降,表明PCOS模型大鼠出現胰島素抵抗。說明21日齡的青春期大鼠皮下埋植含7.5 mg的雙氫睪酮緩釋片飼養到90 d具備了PCOS樣的生殖障礙和代謝紊亂特征。Pruett等[24］對4周齡SD雌性大鼠皮下埋植雙氫睪酮緩釋片(7.5 mg/90 d),8周后與對照組相比,同樣發現PCOS大鼠模型出現體重明顯增加,體重指數增加,脂肪量/肌肉量的比值增加。

van Houten等[25］對出生19 d的青春期前雌性小鼠皮下植入雙氫睪酮緩釋藥丸90 d(含2.5 mg雙氫睪酮,27.5 μg/d)后,發現小鼠出現動情周期不規則,體重增加,卵巢閉鎖卵泡增加,多數閉鎖卵泡具有囊腫樣結構,脂肪細胞體積增大,瘦素水平升高,脂聯素水平下降,同時伴有葡萄糖不耐受。脂聯素具有抗炎、抗動脈粥樣硬化和增加胰島素敏感性等作用,其血清水平降低易致胰島素抵抗[26］。

2.4 脫氫表雄酮造模法

脫氫表雄酮是孕烯醇酮轉化為雄烯二酮的中間產物,通過外源性提高脫氫表雄酮水平使雄烯二醇水平升高,進而導致睪酮、雌酮水平升高,造成PCOS高雄激素血癥。升高的雌酮通過負反饋調節抑制FSH分泌釋放,使其相對不足而導致卵泡發育停滯,出現排卵障礙及卵巢多囊樣改變。

該法1991年由Lee等[27］提出,國內外眾多學者對此模型進行了更深一步的研究。王娜梅[28］選取23日齡SD雌性大鼠,每日于頸背部皮下注射脫氫表雄酮(6 mg/100 g體重+0.2 mL油劑),20 d后大鼠失去規律的動情周期,卵巢體積增大,呈多囊樣改變;FSH、LH、睪酮水平明顯高于對照組;糖耐量異常,空腹胰島素及HOMA-IR明顯高于對照組。膽固醇、脂肪濕重、脂體比明顯高于對照組。Yu等[29］連續給予6周齡SD大鼠皮下注射脫氫表雄酮(60 mg·kg-1·d-1)共21 d,3周后檢測血糖和血清激素水平,模型組與對照組相比血清葡萄糖、睪酮、LH水平明顯升高,血清雌二醇、性激素結合球蛋白(sex hormone binding globulin,SHBG)、FSH水平明顯降低,游離睪酮指數和LH/FSH比值明顯升高。Zheng等[30］也同樣發現SD大鼠注射脫氫表雄酮(6 mg/100g)20 d后,大鼠出現周期紊亂,HOMA-IR顯著升高,子宮和卵巢重量增加,子宮內膜腺體增生和卵巢形態改變,模型組卵巢皮質層原始卵泡數量正常,閉鎖卵泡數量增加,有多個黃體化的囊性卵泡,卵泡在光鏡下未見卵母細胞或輻射冠。此外睪酮、雌二醇、LH、LH/FSH比值增加。這些研究均表明脫氫表雄酮可誘導SD大鼠出現與PCOS患者相似的生殖和代謝異常的改變,是研究PCOS生殖及代謝異常的較理想動物模型[31］。

Solano等[32］用21日齡的Balb/c小鼠,連續注射脫氫表雄酮(60 mg·kg-1·d-1)20 d以誘導PCOS小鼠模型。該模型小鼠出現卵巢多囊樣改變,多囊樣卵泡膜和顆粒細胞層變薄,血清中雌二醇水平升高,體重增加,空腹胰島素、空腹血糖及HOMA-IR升高。Lai等[33］選用21日齡C57BL/6J雌性小鼠,以脫氫表雄酮(6 mg/100 g)連續處理20 d,同時給予高脂飲食。實驗結果顯示,小鼠卵巢出現明顯多囊樣改變,顆粒細胞層變薄、閉鎖卵泡增加、黃體數量減少;動情周期紊亂,血清睪酮明顯升高,體重增加,糖耐量異常以及存在胰島素抵抗。

2.5 胰島素聯合人絨毛膜促性腺激素造模法

人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)可抑制卵泡顆粒細胞有絲分裂使顆粒細胞數量變少,胰島素刺激卵巢卵泡膜細胞和間質細胞合成雄激素,降低血中SHBG含量,從而使雄激素的濃度升高,在二者共同作用下,可誘導出高雄激素血癥及卵泡閉鎖,形成多囊樣改變[34］。

本方法最早由Poretsky等[35］創建,其在前人基礎上發現高胰島素環境可促使類LH樣作用下的囊性卵泡和卵巢體積增長,同時注射胰島素及雌激素可使實驗動物(85日齡SD雌性大鼠)出現卵巢多囊樣和無排卵。徐曉娟等[36］采用6周齡SD雌性大鼠,胰島素聯合HCG模型組于大鼠頸背部連續皮下注射諾和靈30R(2 IU/d)和HCG(3 IU/d)28 d。研究結果表明,該造模方法可使SD大鼠出現動情周期紊亂,無排卵前的成熟卵泡,卵巢臟器指數、睪酮、LH、三酰甘油、HOMA-IR升高,總膽固醇降低,同時具有胰島素抵抗和卵巢多囊樣改變的特點。

Hong等[37］選用8周齡C57BL/6雌鼠,采用胰島素聯合HCG造模法,皮下注射胰島素(劑量從0.5 IU/d開始,每天增加0.5 IU,直至6.0 IU/d),以誘導小鼠高胰島素血癥和胰島素抵抗。同時每日2次皮下注射HCG(6.0 IU/d),誘導小鼠高雄激素血癥,共注射21 d。小鼠經胰島素和HCG干預后,與對照組相比,子宮和卵巢重量、子宮和卵巢臟器系數均增加,同時血清雌二醇、FSH、LH水平,LH/FSH比值,以及空腹血糖、空腹胰島素均顯著升高。模型組小鼠卵巢呈囊性竇泡,竇腔增大,顆粒細胞層減少,排列松散,卵母細胞消失,黃體減少。子宮直徑較大,說明小鼠生殖器官存在廣泛炎癥。同時,模型組子宮腔內上皮細胞和細胞層數減少。

2.6 雄激素造模法

Demissie等[38］對懷孕的成年雌性大鼠在妊娠第16～19天進行游離睪酮或溶劑注射,雌性后代被喂予常規或高脂肪飲食。在60日齡時,產前雄激素化(prenatelly androgenized,PA)大鼠的體重、子宮旁脂肪和皮下脂肪、血清胰島素、膽固醇和三酰甘油水平以及肝臟的三酰甘油含量與對照組相比顯著增加。該實驗結果表明,在成年雌性大鼠中,短暫的產前雄激素暴露會產生代謝綜合征的特征,而高胰島素血癥可能是PA的直接結果。給予9日齡SD大鼠皮下注射丙酸睪酮(1.25 mg)造模,于70日齡開始陰道涂片,連涂10 d后發現大鼠出現囊性卵泡,卵巢顆粒細胞數量減少,無黃體,體重增加,雌二醇和瘦素水平升高,FSH降低,但同時存在LH水平的不升反降與PCOS相反的情況[39］。

3 結語

以上為現階段國內外大鼠、小鼠較為常用的PCOS造模方法,各模型的生殖及代謝特征見表1。

表1 PCOS大鼠和小鼠模型的生殖與代謝特點

來曲唑誘導的PCOS模型在卵巢改變方面與人類PCOS表現相似,均表現為卵巢體積明顯增大,具有大量典型囊狀卵泡,同時伴有睪酮水平升高,體重增加,是較為成功的卵巢多囊樣改變的PCOS模型。并且青春期給予來曲唑可誘導出同時具有生殖和代謝表型的PCOS大鼠和小鼠模型。而成年期給予大鼠和小鼠來曲唑,僅可誘導出生殖異常的PCOS大鼠和小鼠模型。

雌二醇誘導的PCOS模型激素分泌水平與人類PCOS相似,但由于不同研究報道存在差異,該模型缺乏穩定性,且形成的囊性卵巢體積減小,雌激素干擾下丘腦-垂體軸,不適于PCOS形態學和治療效果的相關研究。

雙氫睪酮誘導的PCOS模型是最常用的造模方法之一,具有典型、多元化且成功率高的優點。通過皮下注射或埋置雙氫睪酮緩釋片建立PCOS模型對大鼠和小鼠都適用,同時具備生殖和代謝異常改變。PCOS模型大鼠卵巢重量減少,而PCOS模型小鼠卵巢重量趨于增加,但與正常組小鼠相比無顯著差異。此外,小鼠模型卵巢囊性卵泡數量增加,但卵泡分布并不完全類似PCOS女性,同時LH水平有降低趨勢但與對照組相比無差異[25］。此外,雙氫睪酮作為動物體內自身活性的部分,外源性給予雄激素可能無法反映PCOS患者相關激素合成和代謝的真實狀態。因此,這類模型不建議用于探索PCOS高雄激素血癥發病機制,而只適用于研究高雄激素血癥的繼發癥狀,具有一定的局限性。

脫氫表雄酮誘導的PCOS動物模型選用未性成熟的雌性大鼠和小鼠,可出現持續和穩定的無排卵現象,但該模型的囊性卵泡膜細胞層較薄,不同于PCOS患者的囊性卵泡膜細胞層較厚[40］。同雙氫睪酮一樣,大鼠和小鼠均具有生殖和代謝的異常改變,但需要注意的是,因造模藥物為脫氫表雄酮,存在模型體內升高的脫氫表雄酮難以區分是內源性還是外源性的雄激素不足。

雙氫睪酮、脫氫表雄酮和胰島素聯合HCG的PCOS模型,除具有卵巢多囊樣改變外,還具有胰島素抵抗、血糖升高等代謝異常的表型。但由于胰島素聯合HCG造模法加入了外源性胰島素,因而不適用于胰島素抵抗的研究[41］。

綜上,來曲唑誘導的PCOS模型是較為成功的卵巢多囊樣改變的模型,為研究PCOS卵巢特征的優選模型,但需要注意的是,雖然來曲唑誘導的大鼠和小鼠PCOS模型均會有生殖異常的典型改變包括動情周期紊亂、卵巢多囊樣改變,但成年期模型缺少代謝方面的表征。采用雌激素誘導的PCOS大鼠和小鼠模型,均有卵巢多囊樣改變,但該模型缺乏穩定性。而雄激素造模的方法,卵巢體積并未見明顯改變,因此這兩種方法不適用于PCOS形態學研究。對于發病機制的研究,因無法區分是內源性還是外源性的因素,不建議選擇同類激素干預的造模方法。此外,如需觀察同時具有生殖和代謝異常的PCOS模型,除給予青春期大鼠和小鼠來曲唑或聯合高脂飲食外,還可選用雙氫睪酮、脫氫表雄酮及胰島素聯合HCG的造模方法。

由于PCOS是一種多因素造成的異質性疾病,這些模型都無法完全模擬臨床上PCOS患者的特征。因此,當考慮選用哪種模型進行研究時,十分重要的一點是要明確研究目的是什么,再根據研究目的選擇適宜的模型。

本文總結了常用PCOS模型的生殖和代謝特點,根據不同的研究目的,可更直觀地為研究者在動物模型的選擇上提供幫助。近年來國內外學者對于PCOS的機制研究不斷深入,相信隨著實驗動物學的發展,未來更理想的PCOS動物模型將會建成,推動PCOS基礎研究的同時,為臨床研究及應用發展提供更可靠的實驗依據。