話“解熱良藥”布洛芬

王宇琪，甘謠松，孫曉春

(云南師范大學 化學化工學院，云南 昆明 650550)

布洛芬是解熱鎮痛的良藥，它的問世及推廣經歷了相當漫長的過程。了解布洛芬中蘊含的化學知識對于化學教育具有建設性意義。

1 布洛芬的發現歷程

1923年，斯圖爾特·亞當斯出生于英格蘭北安普敦的一個小村莊里，他的父親是一名鐵路工人，家中還有四個兄弟姐妹，生活條件十分拮據。于是他16歲便輟學，并到當地一家名為Boots的藥房里當學徒。在這家藥房里，亞當斯發現了真正的興趣所在：化學與藥學。在公司的幫助下，他進入諾丁漢大學攻讀藥劑學，又順利地進入利茲大學并獲得藥理學博士學位[1]。

畢業以后，亞當斯重返Boots，開始了對類風濕性關節炎止痛藥的研究。在此之前，治療類風濕關節炎和其他疼痛性關節炎的標準藥物是阿司匹林和可的松，但這兩種藥物的副作用非常明顯。因此，需要開發一種性能優于阿司匹林、毒性小于可的松的相關藥物。

1958年，英國Steve Winder博士和他的同事發表了一篇重要的論文，表明他們對使用紫外線(UV)紅斑技術來確定新化合物的抗炎活性的想法。這種方法與Boots公司使用的方法相似，而且他們用標準藥物(如阿司匹林)也得到了類似的結果。

由于Boots的資源緊缺，所以新阿司匹林類藥物研究的前六年是在極度惡劣的條件下進行的。在一份報告中，亞當斯提出，阿司匹林的鎮痛作用完全可以用它的抗炎特性來解釋。盡管這份報告有不完善之處，但卻十分重要，因此在開發新的抗風濕藥物方面獲得了Boots的支持。而正是這次化學開發，促使了布洛芬的誕生。這份報告也成為了藥物開發史上重要的里程碑。

亞當斯及其團隊測試了200多種阿司匹林類似物，在豚鼠身上比較了它們對曬傷的抗炎作用后，發現了一組與除草劑有關的化合物。在接下來的幾年中，他們開發出了四種化合物，并進入了臨床試驗階段，但因為種種原因都失敗了，亞當斯開始陷入無盡的沮喪與絕望中。在一次宿醉后，亞當斯服用了 600 mg 團隊正在合成的對異丁基苯丙酸，意外發現效果驚人的好。這個發現令亞當斯欣喜若狂，他當即就和他的團隊匯報成果，并很快通過了異丁基苯丙酸的臨床試驗。

1962年，Boots公司正式申請了“布洛芬”專利。1969年，布洛芬獲得了上市許可。在20世紀70年代和80年代，用布洛芬緩解病痛和炎癥的浪潮迅速席卷全球，并被科學界、醫學界廣泛接受。如今，全球各大公司開發了多種品牌來銷售布洛芬的OTC和處方藥。布洛芬的廣泛商業開發和應用是對那些努力發展藥理學和藥物化學先驅的致敬。布洛芬的發明者亞當斯在其職業生涯的剩余時間里繼續在Boots從事藥物研發工作，并成為制藥科學部門的負責人。1987年，他因開發布洛芬而被授予大英帝國勛章，2008年，他被諾丁漢大學授予榮譽博士學位。亞當斯的這種堅持不懈的精神正是布洛芬得以問世的原因。

2 布洛芬的化學知識

2.1 布洛芬的解熱鎮痛機理

布洛芬為白色結晶或粉末，英文名為Ibuprofen，化學名為2-(4-異丁基苯基丙酸)，又名為異丁洛芬、異丁苯丙酸，化學式為C13H18O2，相對分子質量為206.28，結構式如圖1。

圖1 布洛芬的結構式

布洛芬易溶于NaOH、Na2CO3、乙醇、丙酮、氯仿等，幾乎不溶于水，熔點介于74.5～77.5 ℃ 之間，是一種解熱鎮痛的非甾體類抗炎藥，具有解熱、鎮痛、抗炎、抗風濕的作用。

布洛芬主要通過抑制外周神經環氧合酶-2的合成而減少前列腺素或炎癥因子的產生，由此減輕組織充血、腫脹及降低神經痛覺的敏感性，進而達到鎮痛、抗炎的效果。因此風濕性關節炎、類風濕性關節炎、關節炎、強直性脊椎炎和神經炎患者均可服用適量布洛芬來緩解疼痛。在解熱方面，布洛芬主要通過作用于下丘腦的體溫調節中樞，降低其異常興奮型，調節神經來擴張皮膚血管，增加排汗量使皮膚散熱；同時穩定白細胞內溶酶體膜，阻礙致熱原的釋放，達到降低體溫的效果[2]。

2.2 布洛芬的合成方法

2.2.1 芳基重排法

芳基1，2-轉位重排法是目前國內普遍采用的一種合成方法。它分為4步反應，以異丁苯為原料，與2-氯丙酰氯的傅克?；磻?，最后經一系列的催化、水解、酸化反應得到布洛芬。該合成方法每步收率高、安全性好、重排催化劑價廉易得，且無毒。反應方程式如圖2。

圖2 芳基重排法合成異丁苯丙酸

2.2.2 醇羰基化法

醇羰基化法是目前最先進的工藝路線，它以異丁苯為原料，經傅克?；?、催化加氧還原和催化羰基化制得布洛芬。Chaudhari等[3]報道了羰基化反應在鹵離子源、質子酸、水和具有合適催化劑及有機溶劑存在下，與CO在2相或均相狀態下反應，反應方程式如圖3。

圖3 醇羰基化法合成異丁苯丙酸

2.2.3 環氧丙烷重排法

由于醇羰基化法的催化劑價格昂貴、技術難度高，陳平等人[4]報道了一種新的布洛芬合成方法，即以四丁基溴化銨為相轉移催化劑，30%過氧化氫為氧化劑，其收率近90%。反應方程式如圖4。

圖4 環氧丙烷重排法合成異丁苯丙酸

3 布洛芬的毒性、吸收及代謝研究

3.1 布洛芬的毒性研究

王愛平等[5]用布洛芬給大鼠灌胃，研究其毒性作用，結果表明，動物給藥后明顯食欲不振、精神萎靡、體重減輕。對死亡的動物進行尸檢，發現呈典型的急性化膿性腹膜炎。布洛芬在相當于人擬用劑量19.2(384 mg/kg)倍時，引起實驗大鼠死亡。

3.2 布洛芬在體內的吸收、代謝

布洛芬口服易吸收，與食物同服時吸收量不減，速度減慢；與含銀和鎂的抗酸藥同服，不影響吸收。服藥后1.2到 2.1 h 內血藥濃度達峰值，一次給藥后半衰期一般為1.8到 2 h。布洛芬在肝內代謝，60%到90%經尿液排出，24 h 內完全排出。其中，原形物約為1%，一部分隨糞便排出。

4 布洛芬的主要劑型

目前國內外上市的布洛芬劑型有普通片、混懸劑、透皮制劑、栓劑、緩釋片、膠囊乳膏、乳劑等。

1)片劑

布洛芬分散片遇水后迅速崩散、溶解，溶出度遠高于普通片，能在胃部直接消化，被人體吸收迅速，生物利用度高，見效快，臨床效果好。布洛芬口腔崩解片由于遇唾液即可在口腔內迅速崩解，特別適合于對吞咽傳統藥片有困難的老人和小孩，且可以增強藥物在口腔黏膜和胃腸道黏膜的吸收，減小刺激和不良作用。

2)混懸劑

口服混懸液由于易于吞咽的優勢，大大提高了兒童患者的用藥依從性，其解熱療效類似于賴氨匹林注射液，但對患兒咽痛、頭痛的鎮痛療效優于賴氨匹林注射液，能更大程度地緩解患兒的不適[6]。

3)透皮制劑

布洛芬由于經口服給藥后會在胃腸道黏膜吸收，一部分人會出現腸胃刺激。透皮制劑可以精準抵達治療部位，針對性強，能提高局部藥物的濃度，降低非必要部位的不良反應，達到治療目的。

4)栓劑

布洛芬栓劑是供腔道給藥的固體狀外用制劑劑型，可以避免被胃腸黏膜和肝臟代謝的首過效應。布洛芬通過直腸給藥，直接通過直腸下靜脈進入血液，能更好的起到解熱鎮痛的作用，且不會對胃腸道產生刺激。

5)緩釋制劑

緩釋制劑是布洛芬比較熱門的制劑形式。緩釋膠囊一般以嵌套結構為主，當外層的大膠囊被溶解后，內層小膠囊進一步溶解，緩慢釋放藥物，達到持續鎮痛的效果。緩控釋制劑的開發有效地提高了布洛芬的臨床療效，減輕對胃腸道不良作用。普通片劑的藥效一般能夠持續4至 6 h，而緩釋膠囊則能夠持續 12 h，因此每天只需要早晚各服用 1次，1次1粒即可。這對于患者來說減少了服藥次數，使用起來更加方便。

5 幾類人群要慎服布洛芬

1)孕期及哺乳期女性禁用布洛芬

女性在懷孕第3周至第3個月末要特別禁用布洛芬，這段時間屬于“致畸高度敏感期”，藥物會影響胎兒的發育。妊娠晚期的孕婦服用布洛芬還會引起難產或產程延長。哺乳期的女性服用布洛芬后，藥物會通過乳汁被嬰兒吸收，對嬰兒造成不良影響。

2)肝腎功能異常及心功能不全、出血性疾病患者慎用布洛芬。

布洛芬有加重腎臟損傷可能性，嚴重者有導致腎小管、腎乳頭壞死的風險。心功能不全的患者使用包括布洛芬在內的非甾體抗炎藥會增加心力衰竭和死亡的風險。布洛芬可減少血小板聚集，使出血時間延長或加重出血傾向，加重潰瘍引起胃出血、紫癜風險。

3)阿司匹林哮喘患者禁用布洛芬

布洛芬會誘發支氣管痙攣，加重哮喘的發作。阿司匹林哮喘是由于患者對阿司匹林不耐受導致的哮喘，嚴重時可出現休克?；颊咭唤浽\斷為阿司匹林哮喘，必須禁用NSAIDs藥物。

總之，布洛芬是止痛良藥，但并非萬能神藥，兒童、孕婦、老人、有相應基礎病患者應當謹慎選擇。

6 布洛芬vs對乙酰氨基酚

目前，家庭常備的解熱鎮痛藥物還有對乙酰氨基酚。布洛芬主要通過抑制外周神經環氧合酶-2而抑制前列腺素的合成，對乙酰氨基酚則主要通過抑制中樞神經系統環氧合酶-3來抑制前列腺素的合成而發揮作用。二者的作用機制、作用效果、適用人群、不良反應等也存在著明顯差別，見表1。

表1 布洛芬與對乙酰氨基酚的對比

總之，兒童、60歲以上老人、有多種基礎病的患者應優先使用對乙酰氨基酚，需要長期用藥的患者、關節炎患者則優先使用布洛芬。有解熱鎮痛需求的患者，應嚴格按照自身疾病特點及用藥需求進行選藥，避免發生危險。

7 布洛芬與化學教育

從2023年起，部分省市將以新課標為依據進行高考化學命題。新高考將考查必修課程和選擇性必修課程，遵從相應的學業要求和學業質量水平。為了適應高考的改革，考生需要更新學習理念，強化學科思維，尤其是需要適應新高考帶來的新概念和新考查方式。

《普通高中化學課程標準(2017年版)》中提到，有機化學基礎模塊設置了有機化合物的組成與結構、烴及其衍生物的性質與應用、生物大分子及合成高分子等3個主題，并各自設置了學業要求。如“有機化合物的組成和結構”中要求學生了解比較前沿的測定有機物分子結構的儀器和分析方法，“烴及其衍生物的性質與應用”中要求學生能夠綜合利用有機化學的知識完成有機物的推斷、官能團的檢驗以及合成路線的設計等，這都要求學生要打破固有的復習方式，著眼于從生活中發現和學習化學知識。

2022年高考是“雙減”政策出臺后的首次高考，縱觀高考化學試題有機部分的考查，發現涉及的領域十分廣泛，其中與化學密切相關的醫藥知識有：22年全國乙卷第36題有機合成題中的左旋米那普倫是治療成人重度抑郁癥的藥物之一，山東卷第19題中提及的特布他林是一種支氣管擴張藥物，浙江卷中第31題展示了藥物氯氮平的合成路線等，它們都充分體現了化學知識在人體健康及醫療方面的重要作用。

7.1 布洛芬與化學教學

布洛芬屬于含羧基的芳香烴的衍生物，對其結構式認知以及合成路線分析的相關知識在高中階段位于選擇性必修二的位置。學生在該階段需要突破必修階段的有機知識壁壘，不斷建構有機化學學習的方法模型，學會分析有機合成路線的一般方法，并體會有機合成在提高人類生活質量、社會幸福指數的實際意義。

高考試題指向能力的考核，即學生不僅需要掌握知識，還需要具有一定的自主思維能力和分析解決實際問題的能力。這種化學學科素養能力一定是要在指向真實問題的情境中反映和培養出來的。這就要求教師在講授該方面的知識時，充分發揮課程資源的最大優勢，既可將其作為課堂導入的材料，貫穿課堂始終，也可在有關的練習題目中，滲透官能團保護意識、產物分離的方法、產率計算等綜合知識，同時，考慮到合成路線中的優化和改進思想，提高原子利用率以提升經濟效益等，強化學生的社會責任感和大局觀，構建人類命運共同體意識。

7.2 布洛芬與思政教育

通過布洛芬研發團隊敢于攀登、堅持不懈的科研精神，潛移默化地對學生進行正確的價值引領，培養他們不畏困難、甘于寂寞的品格，以及細心觀察、大膽創新，為社會做貢獻的精神。

有機合成布洛芬藥物推動了醫療衛生的科技進步。在新冠肺炎疫情中，涌現了許多抗疫藥物。教師可以通過布洛芬的問世及對人類的重大貢獻，激發學生學習化學的熱情和興趣，讓學生能夠自發去了解、鉆研其他藥物的相關知識。在這個過程中，感受科學知識的魅力，厚植愛國情懷，形成強烈的責任感與社會使命感。

從課程中滲透思政教育，再到全員、全程、全方位育人理念的提出具有歷史必然性，是實現與中華民族偉大復興相適應的內在動力系統的建設工程[7]。

8 結語

布洛芬作為家庭常備的退燒良藥，其中蘊藏著非常豐富的化學知識，對高考命題方向也是一種啟發，體現了知識的時代性與生活性。

通過對布洛芬有機合成路線中的原料及中間產物的結構簡式分析，從結構到性質，再到應用，體現了結構決定性質、性質決定用途的化學學科思想，也從布洛芬中找到化學學科與思政的契合點，讓道德感與社會責任感在學生心中自然發生。

化學教育的途徑之一就是啟發學生從生活中發現化學知識，讓學生意識到生活中處處有化學，養成在生活中學習化學的好習慣，感受化學世界的魅力，讓知識從生活中來，再到生活中去。