癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄的血管重構模式與斑塊特征的高分辨磁共振研究

焦 萌，李 昂

腦卒中是中國居民首要的致死致殘因素，其中缺血性腦卒中約占腦卒中的80%[1]，而顱內動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是亞洲人群缺血性腦卒中的首要因素，約占全部腦卒中和短暫性腦缺血發作（transit ischemic attack，TIA）的33%～50%[2]。 目前臨床對ICAS 卒中的治療方案和療效評估主要依據血管的狹窄程度，傳統的腔內造影技術，如CT 血管造影（CT angiography，CTA）、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）、數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）等，無法評估血管重構和斑塊的形態學特征。 高分辨磁共振成像技術（high-resolution ma-gnetic resonance imaging，hr-MRI）是目前唯一可在活體進行血管壁及斑塊成像的無創檢查技術， 有利于識別腦血管病的病因、 發病機制或預測今后發生缺血性腦卒中的風險，已在ICAS 的診療中得到了廣泛應用[3，4]。 在粥樣硬化性疾病中，受累動脈可通過血管重構的模式改變其形態以適應病變的發展，不同血管重構模式的產生機制和臨床意義不同，癥狀性ICAS 患者中正性重構更多，且與下游梗死的關聯更大[5～7]；不同重構模式還被證實與不同的梗死模式相關[8，9]。血管正性重構還是隱源性腦卒中的重要機制之一[10]，研究表明，在MRA未見狹窄的腦卒中和TIA 患者中，hr-MRI 對顱內斑塊的檢出率約為50.6%[11]，這說明因血管正性重構而被忽視的顱內高危斑塊比以往認識的更為普遍，并與缺血性腦卒中和不良預后相關。 因此，筆者研究旨在利用多序列hr-MRI 探索癥狀性ICAS 患者的臨床特征及斑塊形態與血管重構之間的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2015 年1 月至2019 年1 月于東部戰區總醫院神經內科因缺血性腦卒中或TIA 就診的ICAS患者80 例，其中男性27 例，女性53 例；年齡39 ～67歲，平均年齡53.2 歲（標準差12.1 歲）；身體質量指數 （body mass index，BMI）22 ～29 kg/m2， 平均BMI 25.75 kg/m2（標準差2.87 kg/m2）；既往高血壓史53例，糖尿病14 例。

選擇標準：①年齡＞18 歲；②3 個月內因ICAS導致的缺血性腦卒中或TIA；③經CTA、MRA、DSA 證實顱內動脈段（頸內動脈顱內段、大腦中動脈、椎動脈顱內段、基底動脈）狹窄≥50%；④最少一項動脈粥樣硬化危險因素如高血壓病、糖尿病、吸煙、高脂血癥等。

排除標準：①同時存在顱外段大動脈狹窄＞50%；②由非動脈粥樣硬化的其他原因導致的腦卒中，如心房顫動、血管炎、煙霧?。╩oya-moya disease，MMD）、動脈夾層、可逆性血管收縮綜合征等；③圖像質量差，無法分析。 具體納排流程圖詳見圖1。

圖1 患者選擇和排除流程圖Fig.1 Flow chart of patient enrollment and exclusion

1.2 方法

1.2.1 高分辨MRI 方法

使用德國GE HDXT 3.0 T MRI 配64 通道頭部線圈對患者進行掃描檢查。檢查序列包括彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）、三維時間飛躍法磁共振血管造影（three dimensional time of flight-magnetic resonance angiography，3D TOF-MRA）：層厚1.4 mm，層數136，重復時間（time of repetition，TR）25 ms，回波時間（echo time，TE）3.5 ms，視野（field of view, FOV）24 cm × 21.1 cm； 平掃和增強的血管橫斷面液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）T1、T2加權成像 （T1weight imaging，T1WI；T2weight imaging，T2WI）（四反轉恢復序列，quadruple inversion recovery）：TE 57 ms，TR 3400 ms，層厚2 mm，層數12；3D-cube 序列：TE 3.4 ms，TR 20 ms， 層厚1.4 mm，FOV 20.4 cm×18.4 cm。 增強的3D-cube 和T1WI 序列在靜脈注射釓噴酸葡胺（0.1 mmol/kg，3 mL/s 注射。 北陸藥業，中國）后立刻掃描，整體掃描時間約40 min。

1.2.2 圖像分析

由2 名獨立中級影像醫師使用RadiAnt DICOM Viewer 軟件分別在二維（two dimensional，2D）-T2序列血管最狹窄層面（maximal lumen narrowing，MLN）和參考血管層面（reference site，RS）手動勾畫顱內動脈管腔、管壁，由軟件生成得到血管面積（vessel area，VA）和管腔面積（lumen area，LA）。 參考血管定義為狹窄血管近端正常血管節段、遠端正常節段或者對側血管相對應血管節段，記錄血管最狹窄處最大、最小管壁厚度； 選取并記錄血管斑塊處和臨近腦實質處T1平掃信號值及增強掃描后的信號強度值；在血管最狹窄處記錄斑塊的分布象限，根據斑塊表面形態將其分為規則和不規則。上述指標數值取2 名測量伏特加的平均值為最終值；分歧較大時引入第3 名高年資影像醫師討論后確定。

計算得到以下參數：管壁面積（wall area，WA）=VA-LA。 重構指數=VAMLN/VARS（VAMLN：血管最狹窄層面血管面積；VARS： 參考血管層面血管面積）。 斑塊負荷=WAMLN/VAMLN（WAMLN：血管最狹窄層面管壁面積）。偏心指數=（血管狹窄處最大壁厚- 血管狹窄處最小壁厚）/血管狹窄處最大壁厚，偏心指數≥0.5 定義為偏心斑塊。 強化指數=T1增強序列中斑塊處信號值/臨近腦組織信號值， 斑塊內出血（intraplaque hemorrhage，IPH）定義為T1序列中斑塊信號值高于臨近腦組織的1.5 倍。

1.2.3 血管重構模式的評價標準

在既往研究中，通常根據不同重構指數將血管重構模式分為3 類，重構指數≥1.05 定義為正性重構，重構指數≤0.95 定義為負性重構，0.95 ～1.05 定義為無重構[5]。 在該研究中，根據重構指數是否≥1.05將患者分為正性重構組和非正性重構組。

1.2.4 觀察指標

①臨床資料： 收集患者的人口統計學資料如年齡、性別等；既往史及血管危險因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等；臨床實驗室檢查結果如血壓、血糖、低密度脂蛋白等。②影像學參數：如管腔狹窄程度、偏心指數、斑塊負荷、最小LA 等。

1.3 統計學方法

采用SPSS 26.0 軟件進行統計學分析。 連續變量使用均數± 標準差或中位數[四分位數間距]表示，分類變量采用例數（%）表示。分類變量的組間比較使用χ2檢驗或Fisher 精確概率檢驗，連續性變量的組間比較采用獨立樣本t 檢驗和Mann-Whitney U 檢驗。 將單因素分析中P ＜0.1 的自變量納入多因素Logistic回歸分析（向前法）。 P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 分組及兩組臨床資料比較

80 例患者， 根據重構指數最終分為正性重構組48 例和非正性重構組32 例（負性重構24 例和無重構8 例）。

兩組臨床資料組間比較結果顯示，正性重構組患者的年齡更大[（58.04±9.78）歲vs（45.97±11.72）歲。P ＜0.05]，其余指標差異無統計學意義（P ＞0.05）。 見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between 2 groups

2.2 兩組影像學參數比較

hr-MRI 對顱內動脈管壁及斑塊形態參數單因素分析顯示，正性重構組強化指數更低（0.83 ± 0.54 vs 1.12 ±0.57。 P=0.021）， 斑塊面積更大[（7.95 ±4.56）mm2vs（2.91±2.66）mm2。 P ＜0.001]，兩組間斑塊規則度及累及象限數差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表2、圖2。

表2 兩組顱內動脈hr-MRI 參數比較Tab.2 Comparison of intracranial artery hr-MRI parameters between 2 groups

圖2 2 例后循環梗死患者狹窄的基底動脈在2D-T2 序列下的血管重構模式Fig.2 Images of vascular remodeling pattern of stenotic basilar artery by 2D-T2 sequence in 2 patients with posterior circulation infarction

2.3 顱內動脈hr-MRI 參數與正性重構相關的Logistic 回歸分析

將單因素分析中P ＜0.1 的自變量納入多因素Logistic 回歸分析（向前法）。多因素Logistic 回歸分析顯示（表3），校正混雜因素后，年齡[校正比值比（odds ratio，OR）=1.092，95%可信區間（confidence interval，CI）1.014 ～1.176，P=0.02] 和狹窄程度 （校正OR=0.932，95%CI 0.887 ～0.980，P=0.006） 均與正性重構獨立相關。

表3 顱內動脈hr-MRI 參數與正性重構相關的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of correlation between intracranial artery hr-MRI parameters and positive remodeling

3 討論

在動脈粥樣硬化性疾病中，受累動脈可通過血管重構的模式改變其形態以適應病變的發展，不同血管重構模式的產生機制和其背后的臨床意義不同，筆者旨在探究癥狀性ICAS 患者中不同血管重構模式的hr-MRI 斑塊特征差異， 有助于更準確地評估血管的功能狀態和病變程度，推動ICAS 的個體化診療。

血管重構的概念最早在冠狀動脈粥樣硬化中被發現并描述，是血管發生粥樣硬化改變時做出的適應性變化。 既往研究表明，年齡因素是影響血管重構模式的重要因素。而心腦血管疾病常見的危險因素也會影響血管的重構方式。筆者研究結果顯示正性重構組患者的年齡更大，強化指數更低，斑塊面積更大，狹窄程度更低，且更容易發生在后循環。筆者研究結果顯示，正性重構組患者的年齡更大，表明重構方式可能與患者的年齡存在相關性，與梁漢祥等[12]研究結果一致。主要原因是因為老年患者動脈血管壁的結構、組成及血管內皮細胞的結構和功能均發生改變，這種變化特點可能是影響重構方式的重要因素。 通過hr-MRI 技術可無創清晰觀察活體細小動脈壁結構，且1 次軸位掃描可將顱內主要血管全部覆蓋，并可與任意層面對血管壁結構進行清晰觀察，可確保最狹窄面和參考層面圖像均垂直于動脈長軸，使測量數據更為準確。 因此可作為評價動脈粥樣硬化特點的重要手段。針對筆者研究中年輕患者負性重構比例較大的結果，一個可能的假說為：顱內動脈狹窄/閉塞/MMD 可能有著相似的疾病模式和遺傳背景，MMD 的hr-MRI 表現為管壁縮窄、不強化或向心性強化、管腔外徑變短、大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）消失，部分表現為負性重構的早發的ICAS 可能是MMD 和煙霧綜合征的早期表現，MMD 的易感基因無名指蛋白213（ring finger protein 213，RNF213） 的單核苷酸突變（single nucleotide polymorphism，SNP）p.R4810K 也被報道與前循環ICAS 中顱內動脈的負性重構相關[13～16]，這可能提示前后循環的血管重構具有不同的機制，針對較為年輕的表現為負性重構的ICAS 患者，應更加注重臨床隨訪，觀察動態變化。通常認為，血管的正性重構代表了更高的腦卒中風險，更大的正性重構比例可能是高齡患者腦卒中風險升高的原因之一。針對高齡患者，應進行更加全面的腦卒中風險評估和更加嚴格的二級預防。

既往研究比較了不同腦卒中患者hr-MRI 增強序列中的強化等級，首次腦卒中患者較慢性腦卒中患者相比強化等級更高，再發腦卒中患者的強化等級則更高[17]。 筆者研究中，非正性重構組患者的強化指數更高，這表明該部分人群仍有著較高的腦卒中復發風險。雖然血管通過正性重構的方式一定程度上維持管腔的大小，減輕了狹窄的進展，但因其斑塊更大，富含脂質，炎性細胞廣泛浸潤，是易損斑塊的特征[18]，因此正性重構患者斑塊更不穩定，發生缺血事件的概率也更高，在后循環中正性重構的概率更高，也與文獻報道一致。 正性重構血管的斑塊負荷更大，冠狀動脈介入治療相關研究表明，正性重構的病灶血管進行介入治療后發生管腔內再狹窄比例更高，可能與正性重構病變的不充分擴張或支架尺寸過小相關，在介入治療前可進行hr-MRI 檢查明確靶血管重構狀況，針對正性重構的病變選擇更大的支架尺寸。

目前觀點認為血管重構是機體對血流動力學長期改變而發生的一種適應性反應。研究已證實血管剪切力（wall shear stress，WSS）對血管內皮細胞力學感受器的作用同血管的重構模式相關，正性重構更容易發生在WSS 較低的區域， 并且還會進一步加劇該區域的內皮剪切力持續降低，同時伴有顯著的動脈粥樣硬化斑塊進展[19，20]。除生物力學因素外，重構模式還與局部的氧化應激反應、 炎癥信號通路等多種因素相關[21]。 未來借助計算流體力學（computational fluid dyna-mics，CFD）或體外實驗可以進一步證實明確不同血管重構的發生機制， 幫助醫生更好地理解這一變化，為ICAS 腦卒中的防治指明新的方向。

筆者探討并描述了不同血管重構模式患者臨床及hr-MRI 影像特征的差異，發現了正性重構與非正性重構患者的年齡分布及斑塊特征均存在差異。隨著影像學技術的不斷發展，不同血管重構其具體機制還會得到不斷揭示。如何在早期對顱內動脈重構進行有效干預， 利用hr-MRI 指導對ICAS 進行精準化介入治療，都將是未來需要關注的問題。