淺析生物醫用材料中傷口敷料的研究現狀

李兢思，李俊欣，王思煒，王欣玥，莊思萍，林佳進

皮膚是人體中最大、最易暴露、最脆弱的組織，是人體與外界環境之間的屏障。 此外，皮膚還負責感官檢測、體溫調節、流體穩態和免疫監視等[1]。 一旦皮膚受損，修復過程將變得相當復雜；傷口愈合包括止血期、炎癥反應期、增殖期、重塑期等一系列連續、動態的、復雜的、重疊的過程。傷口愈合失調會導致一系列的臨床問題，如糖尿病足潰瘍、肥厚性瘢痕。每年有數以百萬計的人由于理化因素或疾病而遭受皮膚損傷，隨后的傷口感染和嚴重的組織壞死危及人類生命。近年來，由于成本低、使用方便、效果顯著等優點，傷口敷料成了臨床上傷口護理中不可或缺的要素。

隨著科學技術的高速發展，傷口敷料的研究取得了可喜的進展，各種新型傷口敷料層出不窮，其性能變得越來越優良。醫用敷料根據底材不同分為天然高分子敷料和合成高分子敷料； 根據形式分為薄膜型、水凝膠型、噴霧型、海綿型、靜電紡絲型等（圖1）。 但總體而言，傷口敷料可分為傳統型和新型兩大類。 筆者對近年來傷口敷料在生物醫學領域研究進展進行綜述，并對開發、設計功能全面的傷口敷料進行展望。

圖1 傷口敷料常見的形式Fig.1 Common forms of wound dressings

1 傳統型傷口敷料

傳統型傷口敷料是指由天然或合成的聚合物制成的紗布、繃帶、棉絨、棉墊、石膏等產品，大多是被動地為創面提供保護屏障。 如紗布由人造纖維、棉花和聚酯纖維編織或非織造纖維而成， 具有價格低廉、工藝簡單、容易獲取、能吸收傷口滲出液等優點。 但是，也存在需要頻繁更換、增加患者成本、更換時易引發二次傷害和疼痛、浸濕后易引發傷口感染等缺點。 此外，皮膚創面愈合通常伴有各種復雜情況，包括但不限于細菌感染、皮膚癌、皮膚附屬物損傷，這給臨床創面管理帶來了巨大的挑戰。 為此，研究人員開發了各種先進創面敷料以解決不同創面問題。

2 新型醫用傷口敷料

隨著材料科學與技術的飛速發展，新型醫用傷口敷料（水凝膠、靜電紡絲纖維、薄膜、海綿等）已成為傷口愈合管理中有前途的策略。理想的傷口敷料應具備無毒、可降解、生物相容性好、機械強度適中、易于從傷口表面剝離、抗菌、促愈合、有益于減少瘢痕形成等特點。 為此，研究人員利用不同類型的生物材料來設計具有不同功能的新型醫用傷口敷料。 目前，研究重點是通過提高傷口敷料的性能來改善創面損傷患者的生存質量，提高創面治療和管理的有效性。

2.1 天然高分子傷口敷料

2.1.1 透明質酸

透明質酸是一種天然的聚陰離子糖胺聚糖，分布于人體細胞間質、關節滑液、眼球玻璃體等結締組織中，具有良好的生物相容性、可降解性、高親水性和高保濕性（由于其親水性羥基和羧基官能團的存在）、獨特的黏彈性、傷口愈合功能，在生物醫學領域應用廣泛。 最新的研究報道，Szarpak A 等[2]使用傳統的交聯劑（1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽） 和N-羥基磺基琥珀酰亞胺在生理條件下制備了具有高拉伸和高彈性的透明質酸單網絡水凝膠。富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）含有大量的生物活性物質， 在各種傷口的治療中具有重要的臨床價值。 Zhou J 等[3]選用透明質酸和ε-聚賴氨酸為基底材料先制備多孔的凍干水凝膠支架， 隨后將PRP 加載到支架上，成功制備了雙網絡復合水凝膠，其在減輕炎癥反應、促進膠原沉積、促進再上皮化和血管生成等方面表現出優越的治療效果。Hu Y 等[4]選擇苯硼酸接枝透明質酸、多巴胺修飾的明膠作為硼酸鹽基水凝膠的骨架， 并加載抗生素強力霉素賦予其抗菌性能，制備的水凝膠可減少創面的炎癥反應，加速皮膚組織的重建，有效縮短愈合時間。 無獨有偶，Yang C 等[5]將膠原蛋白接枝沒食子酸、透明質酸接枝多巴胺和聚谷氨酸與3-氨基苯基硼酸通過動態硼酯鍵偶聯構建了一種具有抗氧化性能的可注射自愈合水凝膠。該水凝膠可通過促進血管增殖、改善傷口炎癥微環境、有效清除過量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）加速傷口愈合。

2.1.2 殼聚糖

殼聚糖是一種半合成的氨基多糖，在生物醫學和制藥領域應用廣泛。 Klara J 等[6]將賴氨酸功能化的硫酸軟骨素加入聚合網絡來增強膠原/殼聚糖基水凝膠的生物活性，并用生物交聯劑京尼平交聯，制備的可注射水凝膠在組織工程應用中具有廣闊的前景。 Yin H 等[7]通過席夫堿反應，將聚丙烯氧化微晶纖維素的醛基與羧甲基殼聚糖的氨基交聯形成了具有良好力學性能、 可控的藥物釋放、 自愈合特性的水凝膠。Correia C 等[8]用殼聚糖和兒茶酚修飾的膠原蛋白共混制備了具有恢復受損軟組織的結構和功能的黏附性、可生物降解的薄膜。 Carvalho DN 等[9]以膠原蛋白、殼聚糖、褐藻多糖為原料，使用新開發的環保壓縮和吸收方法生產了水凝膠，并向其中包覆軟骨細胞用于生物醫學關節軟骨治療。殼聚糖通常與其他高分子材料聯用以拓寬其應用。例如與星形聚己內酯聯用制備的水凝膠具有良好的力學性能和穩定性[10]；與聚（γ-谷氨酸）復合制得具有抗癌作用的生物材料[11]；與絲素蛋白結合打印的復合支架材料增強了成骨細胞的代謝活性[12]；與天然產物（姜、姜黃素和肉桂）結合制備具有抗菌特性且對人體無刺激的薄膜型傷口敷料[13]。

2.1.3 海藻酸鹽

海藻酸鹽是從天然海藻中提取的水溶性線性陰離子多糖，其單體由（1→4）-β-交聯的D-甘露糖醛酸和（1→4）-α-交聯的古洛糖醛酸組成，具有良好的生物相容性和降解性。 Hu H 等[14]用鈣/黃連素雙交聯海藻酸鹽/殼聚糖/膠原蛋白制備了生物復合止血膜，該膜具有良好的生物相容性和生物降解性，可長效抑菌并促進創面愈合。慢性糖尿病足潰瘍是糖尿病的一種破壞性并發癥，影響患者的發病率、死亡率和生存質量。 Theocharidis G 等[15]通過凍干、鈣交聯和二次凍干步驟制備具有微米孔徑的海藻酸鹽繃帶， 并裝載M2 巨噬細胞， 結果表明該敷料可以作為局部治療糖尿病傷口的遞送平臺。 Jing Y 等[16]將抗菌姜黃素納米顆粒負載到絲素蛋白和海藻酸鈉復合水凝膠作為細菌感染傷口愈合的敷料。 結果表明，復合水凝膠敷料的多孔三維（three-dimensiongal，3D）結構有利于傷口部位滲出物的吸收，促進細胞營養物質和代謝物的融合，而且該水凝膠可改善細胞增殖、抗炎、有益于傷口部位血管重塑和膠原沉積，顯著改善了細菌感染創面的閉合。

2.1.4 膠原蛋白和明膠

由于其止血特性、優良的生物相容性、較低的細胞毒性、較低的抗原性、可控的生物降解性及刺激細胞附著和生長的能力，膠原蛋白和明膠被廣泛用于人體傷口敷料和組織工程產品。研究人員開發了各種各樣的生物相容性此類敷料， 如用于傷口治療的薄膜、納米纖維、海綿、水凝膠等。 不管形式如何，創面敷料一般都是為了使用時能夠抵御病原體、 減輕創面疼痛、在創面釋放有益物質。此外，膠原蛋白和明膠基質可作為細胞遷移的支架， 提供多孔結構和機械支持，并刺激新組織的生長。 在這種情況下，要特別注意膠原蛋白支架的物理化學參數，如孔隙率、生物降解性及其超微結構。 例如Redmond J 等[17]以膠原蛋白和明膠為基底材料，制備了一種支持乳腺癌細胞附著和增殖的3D 支架材料。 Geevarghese R 等[18]開發了一種由海藻酸鹽、二乙基氨基乙基纖維素、明膠和膠原肽組成的多組分生物墨水， 以生成3D 生物打印結構。Balcioglu S 等[19]制備了具有生物相容性和生物降解性的光交聯明膠/膠原蛋白基仿生聚氨酯-丙烯酸酯水凝膠型骨組織粘合劑。 近年來，海洋膠原蛋白也引起了人們的關注，在一項比較研究中，以魚皮膠原為基礎的敷料在體內加速了傷口愈合過程，其程度與牛源膠原相似[20]。

2.2 合成高分子傷口敷料

2.2.1 聚乙烯醇

聚乙烯醇具有良好的生物相容性和無毒性，良好的化學穩定性， 但其對大多數有機溶劑都不發生作用。 其缺點是吸濕性大、 耐水性差、 熱穩定性低。Zhang R 等[21]制備了聚乙烯醇/明膠水凝膠，為調控細胞黏附提供了一種有效的水凝膠體系。 Pan X 等[22]設計了透明的導電聚乙烯醇-單寧酸@ 滑石有機水凝膠，該水凝膠集導電、防凍、濾光等多種優良性能為一體。 化學和物理交聯是連接生物聚合物鏈的可行策略， 可提高水凝膠的化學和機械穩定性。 例如Ajovalasit A 等[23]用戊二醛交聯木葡聚糖和聚乙烯醇制備了柔順、可回彈的水凝膠膜。 Fang H 等[24]通過化學聚合和物理交聯制備了一種新型高強度聚離子液體/聚乙烯醇水凝膠抗菌敷料。Morgado PI 等[25]用β-環糊精包被的布洛芬部分摻入基于聚乙烯醇/殼聚糖水凝膠的敷料中，以便控制布洛芬在整個傷口愈合過程中的釋放。Fang H 等[24]選擇諾氟沙星作為模型抗生素加載在海藻酸鈉/氧化石墨烯/聚乙烯醇納米復合海綿敷料中，以實現抗生素在傷口部位的可控釋放。

2.2.2 聚己內酯

聚己內酯是一種經美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA） 批準的合成可生物降解脂肪族聚合物，可通過主體侵蝕或水解降解，并具有較低的熔解溫度（60 ℃）。 在支架制備過程中，聚己內酯與其他功能聚合物的聯用克服了其局限性，使復合材料具有優異的特性。 例如Xi Y 等[26]將聚己內酯與聚（檸檬酸鹽）和ε-聚賴氨酸聯用制備了具有仿生彈性、抑菌、生物相容性等靜電紡絲納米纖維基質。He J 等[27]將聚己內酯和季銨化殼聚糖-接枝聚苯胺聯用制備了一系列抗菌、抗氧化和電活性靜電紡絲納米纖維膜，用于全層皮膚創面的愈合。此外，Xuan C 等[28]還開發了具有雙重結構的生物敷料，其中一層是多巴胺和抗菌肽修飾并于Ca2+混合的明膠納米薄片，與傷口部位接觸后具有凝血、抗菌和止血功能，另一層是聚己內酯納米薄片，可作為保護傷口的物理屏障。

2.2.3 聚乳酸

聚乳酸是一種線型脂肪系聚酯， 也是FDA 批準的合成可生物降解聚合物， 具有良好的力學特性、良好的熱穩定性、降解性、加工性和生物相容性，在臨床上得到了廣泛的應用。 Zhang S 等[29]通過靜電紡絲工藝制備了基于銀金屬-有機框架-聚乳酸的靜電紡絲纖維膜，可有效抑制多種菌的生長。 Wang C 等[30]制備了可注射膽固醇增強的立體復合物聚乳酸熱凝膠，以優化軟骨再生。 Wang L 等[31]將聚乳酸與聚苯胺混合，制備了具有導電性的納米纖維結構，可用于心臟組織工程和基于心肌細胞的3D 生物致動器。

2.2.4 聚氨酯

聚氨酯是一類重要的合成彈性聚合物，在生物醫學領域有著廣泛的應用。Li M 等[32]制備了具有形狀記憶功能的電活性抗氧化聚氨酯彈性薄膜，可作為非黏附性創面敷料，促進創面愈合。 Shiekh PA 等[33]將外泌體負載在聚氨酯水凝膠上， 用于治療慢性糖尿病傷口，結果證明該體系可增加膠原蛋白沉積、改善傷口愈合，加速再上皮化進程。 Wan X 等[34]還將一氧化氮供體與聚氨酯和明膠共同進行靜電紡絲，制備了可抑制抑菌生長、促進細胞增殖的靜電紡絲膜。

2.3 組織工程型傷口敷料

組織工程型傷口敷料通過設計細胞移植和轉化為新的組織和器官以創造具有相應的天然結構和功能的人工組織和器官。一般需要合適的生物材料支架來支持細胞的附著、生長、增殖和分化，其中待修復或再生的組織的性質決定了支架的選擇。 化學、生物學和材料科學與工程的進步使得多孔、可生物降解、生物兼容和機械性能良好的組織工程支架的設計成為可能。近年來，研究人員設計出了一系列精密的、預防和治療細菌感染、減輕炎癥反應、加速創面修復、促進細胞增殖和組織器官再生的組織工程敷料，擴寬了其在人工皮膚、人造器官、創面修復、軟組織再生、骨組織修復及其他臨床疾病的應用前景。 如Nguyen N 等[35]開發了一種工程化電活性敷料，它包括一層聚多巴胺交聯的羧甲基殼聚糖導電水凝膠和交錯陣列電極，可將內源性生物電信號傳輸到傷口以促進電刺激-相應型細胞，進而加速傷口組織的修復。 Zhou C 等[36]將抗菌劑羥丙基三甲基氯化銨殼聚糖和Ⅰ型膠原蛋白引入細菌纖維素結構，設計了具有良好熱穩定性、吸水性、保水性和水蒸氣透過率的多功能敷料，該敷料可抗菌、促進細胞增殖和擴散，加速傷口愈合。

2.4 功能性生物傷口敷料

2.4.1 抗菌性生物傷口敷料

理想的傷口敷料不僅應該具有安全、 毒副作用小，使用方便等特點，同時還應防止傷口感染。傳統的抗生素會導致細菌產生耐藥性，金屬及其氧化物納米材料（如金、銀、銅）因具有抗菌譜強、抗菌性能強及不易產生耐藥性等優點已被確認為合適的替代物。Xu L等[37]以牛血清白蛋白和羧甲基殼聚糖為原料合成納米銀，對海藻酸鈣膜進行改性，制備了具有良好力學性能和抗菌性能的牛血清白蛋白/羧甲基殼聚糖/納米銀/海藻酸鈣薄膜。 Zhao ZY 等[38]以橙皮苷和果膠為還原劑和穩定劑， 通過簡單的微波輔助法制備了均勻穩定的橙皮苷-果膠-納米銀抗菌納米材料。 結果表明，橙皮苷和果膠的協同作用顯著增強了納米銀的抗菌性能。 Liu Y 課題組[39]將納米銀摻入由硼砂交聯的聚乙烯醇和羧甲基殼聚糖水凝膠，賦予其強大的抗菌效果。

2.4.2 載藥/生長因子生物傷口敷料

近年來，含藥物或生長因子的功能性傷口敷料已成為醫用敷料領域發展的新亮點。 Li TT 等[40]在絲素蛋白/聚己內酯-聚乙烯醇單向導水復合納米纖維膜上噴涂了介孔二氧化硅納米粒子的絲素蛋白/殼聚糖微球，以消除創面多余滲出液和減輕炎癥反應。 Zhao Y 等[41]將抗炎三肽和表皮生長因子分別加載在3 層膜敷料的底層和中層，實現其智能釋放，以滿足糖尿病創面愈合的不同階段的需求。 Miranda-Calderon L等[42]將抗菌藥物洗必泰、利福平、百里香酚負載在靜電紡絲納米纖維中，制備了pH 響應型抗菌靜電紡絲創面敷料。 此外，研究還發現了許多先進的功能性傷口敷料，例如消炎鎮痛敷料、微電流敷料等。

3 總結與展望

隨著科學技術的高速發展，新型傷口敷料層出不窮，其性能也變得越來越優良。 傷口敷料總體可分為傳統醫用傷口敷料和新型醫用傷口敷料，筆者根據敷料的不同成分、功能、制備方法、作用效果等，對近年來傷口敷料的研究進展進行了綜述。傷口敷料通常需要優良的抗菌性能和生物相容性， 當其功能完成時，還需要無創、無痛分離。與傳統醫用傷口敷料相比，近年來研究人員開發出的靜電紡絲膜、薄膜、海綿、水凝膠等形式的新型醫用傷口敷料可集多種優良功能于一身，達到了抗菌、抗氧化、止血、促愈合、減小瘢痕形成等功效。 整合和利用傷口敷料的抗菌性、生物相容性和機械性能，開發功能全面的先進傷口敷料，是研究人員和醫務人員面臨的一項巨大挑戰。未來在設計傷口敷料時，研究人員可根據患者傷口愈合階段的不同需求，開發具有精確、智能、可控的傷口敷料；其次，研究人員可設計具有特定功能的傷口敷料， 如抗菌、抗炎、抗氧化、促進血管生成、促進細胞增殖；另外，研究人員也可開發具有實時檢測性能的智能傷口敷料。在未來生物材料的研發中，可將化學、生物學、材料科學進行有機結合，以打開生物醫學和工程技術創新的大門。