ALA-PDT精準治療在口腔白斑病治療中的應用

張 淅,王 釗,李文萍

(河南省南陽市口腔醫院口腔黏膜病科 河南 南陽 473013)

口腔黏膜白斑病(oral Leukoplakia,OLK)是在口腔黏膜上呈以上皮增生、過度角化為主的白色損害,是口腔內最為常見的癌前損害。其準確診斷和合理治療有利于減少口腔黏膜癌變的發生率。光動力療法(phootodynamic therapy,PDT)是一種聯合利用光敏劑、光和氧分子,通過光動力學反應,用于治療良、惡性病變和感染等疾病的新型療法。近年來已經在皮膚科廣泛應用于治療皮膚疾病,在口腔黏膜病學領域已初步應用于口腔白斑病的臨床治療,并取得了一定療效。PDT作為一項新興的結合光敏物質與生物光學技術的微創治療手段,能夠選擇性地造成病變組織壞死,而不傷及周圍的正常組織,顯示了一定的臨床應用價值和前景。ALA-PDT是以氨基乙酰丙酸(ALA)為光敏劑的內源性前體的光動力治療[1]。ALA-PDT具有靶向、微創及免疫調節的特點,為口腔黏膜癌前病變白斑病的治療帶來新的選擇[2]。本文重點探究ALA-PDT對口腔黏膜白斑的臨床療效,以期為我們臨床應用PDT治療口腔白斑病積累豐富經驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2022年2月就診于南陽市口腔醫院黏膜科患者24例,其中男15例,女9例,年齡21～83歲,平均52.75±9.01歲,已婚22例,未婚2例,平均病史233.69±41.68月,最短病史3個月;最長病史240月。發病部位可見于左右舌腹6(6/24)例,舌背10(10/24)例,牙齦1(1/24)例,頰部3(3/24)例,腭部3(3/24)例,唇紅1(1/24)例;其中5例有雙頰白色網紋狀苔蘚損害伴糜爛。依中華口腔醫學會口腔黏膜病專業委員會頒布的《口腔白斑病的定義與分級標準(試行)》[3],診斷符合口腔白斑病。所入選患者均未經激光、冷凍、放療、化療等治療。經臨床診斷及組織病理學檢查均證實為口腔白斑病。判斷全身情況后可制定相應治療方案。排除有以下情況的患者:(1)處于妊娠期或哺乳期的婦女;(2)患有未控制的嚴重系統性疾病(如惡性腫瘤或其他口腔黏膜病);(3)精神病患者等。所選治療對象已由南陽市口腔醫院倫理委員會審核,且病人均知情同意,均簽署手術同意書。

1.2 臨床處理方法

治療方案實施前,記錄每位患者的基本信息,以及臨床表現如類型、部位、面積及是否伴有異常增生等情況。對病損較厚及角化程度較高的患者,用梅花針叩刺做表面預處理。使用前將ALA(上海復旦張江生物醫藥股份有限公司生產)用保濕凝膠調配成質量百分比濃度為20%的ALA溶液。隔濕前,用薄棉簽輕輕涂抹ALA溶液于病損部位及周圍5～10 mm的口腔黏膜上,蓋上保鮮膜敷育,避光封包3 h并讓患者的頭部始終朝向咬合塊,隨后,去除敷料并去除殘存的ALA。隨后,用波長為630 nm,能量密度為180 J/ cm2,激光功率密度300 mW/cm2的紅光對病損部位進行相應的垂直照射[4],為了在患者耐受下取得最優的治療效果,將病灶根據面積大小,分為不同區域分別進行照射,每次照射與相鄰照射面積重疊3～5 mm,照射時間為20 min/區域,每2周治療一次,每個患者視病損情況治療,治療3～4次為一個療程,結束后,以無創檢測方法和病理檢查作為評估標準,確定是否繼續治療,治療中若觀察到臨床癥狀消失,停止相應治療。以完成治療后的第1周及第1、3、6、12個月作為對患者隨訪觀察的節點。

1.3 療效評估

1.3.1 不良反應

以完成治療后的第1～2周對患者的療效進行復診評估,詳細記錄患者治療部位的不良反應,如疼痛、水腫或糜爛。

1.3.2 治療效果評估

完成治療1個月后對患者的療效進行評估。(1)痊愈(complete response,CR):治療部位病損100%消失;(2)顯著有效(significant response, SR):超過75%病損消失;(3)部分有效(partial response,PR):30%～75%病損消失;(4)無效(no response,NR):少于30%病損好轉,病損無任何好轉甚至病情加重。重點觀察治療后的顯效率及有效率,顯效率=(CR+SR)/總人數×100% ,有效率=(CR+SR+PR)/總人數×100%。

1.3.3 無創檢測評估

以治療前后臨床觀察病損面積變化情況作為主觀病損評價,也可用亞甲基藍染色進行輔助。

1.3.4 病理學評估

排除活檢手術禁忌癥,以治療光斑中心點、長徑兩端共3個點位作為活檢標準,結果陰性為完全緩解(CR),而1點為陽性被定義為病變部分緩解(PR),2點或3點為陽性可定義為無效(NR)[5]。

1.3.5 復發情況評估

以患者是否出現復發情況作為評價標準,治療結束后第1、3、6、12個月分別對患者進行隨訪。復發率=復發人數/總人數×100%。

1.4 統計學分析

采用SPSS21.0軟件進行數據統計分析。對符合正態分布的雙變量采用Pearson相關分析,而非正態分布的采用Spearman相關分析,探討病損面積與所需治療時間的關系以及治療單位面積所需次數與病理分型的關系。

2 結 果

2.1 臨床典型病例療效展示

舌腹白斑:患者劉某,女,55歲,主訴舌部白色斑塊2月余。在2月前發現舌部出現白色斑塊,無明顯進食刺激痛及自發痛。臨床檢查左側舌腹中1/3近舌緣處見0.8 cm*0.5 cm大小白色斑塊病損,質地均勻,界不清,高于周緣黏膜。初步診斷為口腔白斑病,在組織活檢前經化驗檢查無明顯異常后,于舌腹病損取活檢,結果顯示“舌腹黏膜白斑,伴部分區域黏膜鱗狀上皮中-重度異常增生”(見圖1),確診為口腔白斑病?？诜幬镏委?月后無明顯效果,遂采用PDT療法,經過4次治療,其病損面積縮小約70%,又加做2次PDT,臨床觀察白色斑塊全部消失。而后在原病變部位的長徑兩端和中心位置再切取活檢,結果顯示:左側舌腹黏膜慢性炎、單純增生(見圖2)。隨訪觀察3個月、6個月及12個月未見復發。

圖1 治療前:中-重度異常增生

圖2 治療后:單純增生

牙齦白斑:患者李某某,男,39歲。主訴左下牙齦長白色斑塊10月余,于10個月前發現左下牙齦處白色斑塊。當地就診療效不佳。曾斷續咀嚼檳榔8至9年。臨床檢查:左側下頜后牙44、45、46頰側齦緣附著齦和膜齦聯合處見0.9 cm*1.5 cm大小白色斑塊狀損害,質地不均勻,界清,凸出周緣牙齦,觸診有粗糙感,初步印象為牙齦白斑。查血后在病損位置切取活檢,結果顯示“左下牙齦疣狀白斑,伴黏膜鱗狀上皮輕-中度異常增生” (見圖3)。最終確診為左下牙齦疣狀白斑。經藥物治療效果不理想,于是行PDT療法,經6次治療,白色斑塊全部消失。3個月復查再次于左下牙齦原病損處活檢,結果顯示“左下牙齦黏膜慢性炎癥” (見圖4)。

圖3 治療前:輕-中度異常增生

圖4 治療后:慢性炎癥

2.2 治療效果

以治療前后病損面積變化為評價標準,以完成治療1個月后患者隨訪觀察的療效進行評估?；颊卟p平均最小徑為(0.63±0.312) cm,平均最大徑為(1.08±0.495) cm;其中不伴增生的7例,伴輕度增生的8例,伴中度增生的7例,伴重度增生的2例。經治療后:(1)62.5%(15/24)的病損全部消失,25%(6/24)的病損部分緩解,12.5%(3/24)治療無效,PDT治療總效率為87.5%(21/24)。(2)在治愈及顯效的21例患者中可見,平均治療次數為(5.05±2.62)次,Pearson分析后發現,病損面積越大,所需治療時間越長(r=0.84,P<0.001),病損單位面積治療所需的時間與多因素進行雙變量相關;

Spearman分析后發現,僅與病理分型未觀察到顯著相關(r=-0.146,P=0.527)(見表1)。

表1 臨床觀察數據統計

2.3 不良反應

治療后臨床觀察詢問患者不良反應情況,對每次治療結束后第 1 ～2周的不良反應例數進行統計。所治患者均出現了疼痛、水腫和(或)糜爛的情況(見表2)。

表2 PDT后不良反應情況

2.4 復發情況

觀察患者經PDT后在原病損部位是否再出現白色損害或PDT后縮小病損面積擴大,在治療結束后第1、3、6、12個月分別對患者進行隨訪。結果僅序號6病人(見表1)在第 6 個月隨訪時見復發,復發率4.17%(1/24)。

3 討 論

口腔白斑病(OLK)是發生于口腔黏膜上的白色斑塊,不能被擦去,也不能以臨床表現和組織病理學的方法診斷為其他疾病者,發病原因不明確,屬于口腔潛在惡性疾病范疇中的口腔黏膜癌前病變[6],其患病率為0.13%～34%[7],病因復雜,易發生癌變,癌變率為4%～13%[8-9]?？谇话装卟』颊叨酁橹欣夏昴行?本組病例中24名患者,男性占15例,其發病、轉移機制目前尚未明確。

目前OLK的傳統治療方法包括藥物治療、手術治療、微波治療等,但存在治療效果不確定或不良反應多樣等問題[10]。光動力治療(PDT)是應用光敏劑和特定波長的聯合療法[11],具有安全、高效、微創、美觀等優勢,常用于尖銳濕疣、皮膚腫瘤等疾病的治療[12],尤其適用于年老體弱及再治療患者。近年來,PDT被應用于口腔白斑病、口腔黏膜扁平苔蘚、口腔念珠菌感染、口腔尖銳濕疣、口腔鱗狀細胞癌等疾病的治療,均取得良好的臨床療效[13-14]。

本組病例治療的總有效率為87.5%,觀察見病損部位不同治療效果有所差別,對牙齦處白斑的治療效果顯著,在唇部、頰黏膜、牙齦部位的病損患者,治療效果優于病損位于舌背黏膜的患者;舌背的白斑療效較差,有6例舌背白斑治療后病損面積未全部消除,占25%(6/24)(見表1)。與既往研究類似,發生在舌背、舌腹及口底的OLK患者比發生在頰部及唇部的OLK患者更危險[15-17],因為這些部位處在口腔黏膜易發生癌變的危險區域。

在本組病例中觀察到,伴增生患者70.83%(14/24),不伴增生患者29.17%(7/24)。伴增生與不伴增生的病理分型與治療單位面積所需次數不存在顯著相關性。但有研究[15]表明,接受5-ALA光動力療法治療的48例OLK患者中,對伴有上皮異常增生的口腔白斑療效更佳,本實驗研究結果與此不符。推測原因,可能與納入樣本量較少有關,未來研究將繼續擴大樣本量,進一步進行驗證并補充。在治愈及顯效的21例中,病損最長徑越長,即面積越大,所需治療次數較多,相對治療時間越長(見表1)[18]。

所有患者在治療結束的第1周均出現了疼痛、水腫和(或)糜爛等不良反應。對可能出現的各種并發癥,本研究也采取了相應處理措施[16,19]。如治療中局部疼痛,治療前可預防性局部注射麻醉藥鎮痛或涂表麻膏劑。治療后如出現疼痛癥狀明顯者,可局部給予止痛凝膠或口服止痛藥緩解疼痛;如局部潰瘍,可局部給予促愈合的藥物,如康復新液漱口水等;如局部腫脹,該癥狀比較普遍,若嚴重,可局部冰敷30 min或口服短期小劑量激素藥。

PDT術后復發是不可忽略的問題,有研究發現,OLK患者經PDT治療后復發率大約為0～60%[15]。本組病例在治療結束后第 1、3、6、12個月分別對患者進行隨訪,結果僅1例在第 6 個月隨訪時見復發,復發率為4.15%。

PDT治療對OLK發生癌變的影響研究較少,少數研究報道了經PDT治療后,由于區域癌變效應,未能有效降低OLK的癌變率。例如Wong等[20]報道,在用PDT治療11例OLK患者后,發生口腔癌變的概率大約為27%。在本組治療患者中,有1例患者在治療的過程中有癌變跡象,經活檢確診,采取了手術治療。因此,無論治療是否有效,均應進行密切觀察,防止癌變。

分析可能影響療效的因素:(1)疾病本身的因素:白斑存在的部位、形態等;(2)治療的選擇:直接采用光動力治療,還是用物理方法預處理后進行治療;(3)治療操作過程:是否規范,藥物濃度、劑量、敷藥范圍、照光劑量等是否達到標準;(4)患者自身情況:是否合并疾病,是否保持良好的衛生習慣,是否存在不良嗜好等。其治療周期、治療時間、光源種類、光照距離等,還有治療經驗、患者教育及配合、避光隔濕問題,以及治療難度、出血、厚角化問題等都可能影響治療效果。

照射中通常采用100～300 mW/cm2低功率的激光進行治療。主要因為功率越大,治療中疼痛癥狀明顯且術后潰瘍的可能性較大。為避免光照溫度對組織及細胞產生熱效應,將功率密度控制在300 mW/cm2以內。

4 結論

本組病例的臨床治療效果表明,光動力治療(PDT)具有低毒、微創、靶向性強、選擇性高、可重復操作、創傷小等特點,可縮短治療時長,有效預防復發和癌變。PDT這種精準的新型療法,安全可靠,值得臨床推廣應用。但也有研究者[21]認為其長期療效尚不能保證,需要定期復診,長期監測。