肌少癥與新型慢加急性肝衰竭5種臨床分型的關系

張思琪，陳慧娜，耿 楠，張家騰，陳 煜，孔 明，段鐘平

1.首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病中心四科（北京100069）；2.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院感染性疾病科（南京 210008）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在各種誘因下，發生慢性肝病基礎上的急性肝功能失代償，主要表現為急性黃疸加深、凝血功能障礙[1]。ACLF 的臨床表現復雜多樣，病死率高[2]，因此及時、準確的對預后做出判斷至關重要。既往的大多數評分標準，如終末期肝?。╩odel for end-stage liver disease，MELD）模型、慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評分（chronic liver failure-sequential organ failure assessment score，CLIF-SOFA）等是通過公式計算且局限于基線臨床指標，陳煜等[3]提出的新型ACLF 臨床分型是基于預后、時間發展軸、動態指標的具體量化標準制定的，以凝血酶原活動度（prothrombin time activity，PTA）恢復至40%以上、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）下降至峰值的50%為臨界點，以4周和12周為時間節點，將患者臨床轉歸分為A-E5 種類型，該分型能夠更加便捷、準確的對ACLF 患者進行預后評估。此外終末期肝病患者普遍存在營養不良[4]，肌肉減少癥是營養不良的重要表現，在肝硬化患者中特指肌肉的含量減少[5]。既往研究表明肌少癥是ACLF 不良預后的影響因素[6]，但是肌少癥和新型ACLF 臨床分型的關系仍不明確。本研究將ACLF 5 種新型臨床分型與營養不良（肌少癥）聯系起來，以期為ACLF 臨床治療方案的優化、提高患者生存質量提供更多的參考信息。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性隊列研究。收集2019 年1 月至2022年1月在首都醫科大學附屬北京佑安醫院住院的391例患者信息。納入標準：①年齡≥20歲；②符合亞太肝病學會關于ACLF 的診斷標準；③入院后至少7 d內有可進行分析的腹部CT檢查；④入院后90 d內至少兩次包含第三腰椎層面可進行分析的腹部CT圖像（兩次掃描時間間隔≥7 d）；⑤患者知情同意。排除標準：①入院時間＜24 h；②存在嚴重的肝外器官基礎疾病、消耗性疾病、惡性腫瘤、神經肌肉疾病、長期臥床、接受激素和/或免疫抑制劑治療者；③無身高和體重數據者；④失訪患者；⑤入院時診斷為3期及以上肝性腦病者。

本研究經首都醫科大學附屬北京佑安醫院倫理委員會審核同意。

1.2 資料收集

入院時收集患者的性別、年齡等一般資料；實驗室指標[丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、人血白蛋白（ALB）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、總膽紅素（TBIL）、凝血酶原活動度（PTA）、國際標準化比值（INR）、血肌酐（Cr）、鈉離子（Na+）、鉀離子（K+）]以及感染相關指標[白細胞計數（WBC）、降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）等]；記錄并發癥（如上消化道出血、細菌感染、肝性腦病等）；營養相關指標[第三腰椎骨骼肌面積（skeletal muscle area at the third lumbar vertebra，L3-SMA）、第三腰椎骨骼肌指數（skeletal muscle index at the third lumbar vertebra，L3-SMI）、第三腰椎內臟脂肪組織面積（visceral adipose tissue area at the third lumbar vertebra，L3-VATA）、第三腰椎內臟脂肪組織指數（visceral adipose tissue index at the third lumbar vertebra，L3-VATI）、第三腰椎皮下脂肪組織面積（subcutaneous adipose tissue area at the third lumbar vertebra，L3-SATA）、第三腰椎皮下脂肪組織指數（subcutaneous adipose tissue index at the third lumbar vertebra，L3-SATI）、第三腰椎總脂肪組織面積（total adipose tissue area at the third lumbar vertebra，L3-TATA），第三腰椎總脂肪組織指數（total adipose tissue index at the third lumbar vertebra，L3-TATI）、第三腰椎骨骼肌輻射衰減（skeletal muscle-radiation attenuation at the third lumbar vertebra，L3-SM-RA）、內臟脂肪與皮下脂肪組織面積比率（visceral to subcutaneous adipo-se tissue area ratio，VSR）、體重、體重指數（BMI）等]；隨訪開始時間為患者入院或確診為ACLF時，隨訪時間為12周，隨訪過程中動態觀察并記錄患者的PTA 及TBIL，隨訪結束時根據新型ACLF 臨床分型標準對患者進行分型（A-E型），所有患者均接受內科綜合治療。

1.3 主要指標及方法

1.3.1 肌少癥基線相關指標 ①基于CT圖像的營養指標測量：使用SliceOmatic 軟件分析第三腰椎層面的CT圖像。分別使用-29～150 HU，-150～-50 HU，-190～-30HU 的CT 閾值對患者第三腰椎層面的肌肉、內臟脂肪、皮下脂肪進行識別和量化。軟件自動計算L3-SMA、L3-VATA 和L3-SATA。L3-TATA 為L3-VATA 與L3-SATA 之 和。L3-SMA、L3-VATA、L3-SATA 和L3-TATA 除以身高的平方分別得到L3-SMI（cm2/m2）、L3-VATI（cm2/m2）、L3-SATI（cm2/m2）和L3-TATI（cm2/m2）。VSR=L3-VATA/L3-SATA。②診斷標準：肌少癥用L3-SMI 表示，基于本團隊前期建立的標準[7]，男性L3-SMI ＜40.2 cm2/m2，女性L3-SMI ＜31.6 cm2/m2診斷為肌少癥。肌脂肪變性是指骨骼肌中過量的脂肪沉積，用L3-SM-RA表示，當L3-SM-RA低于總研究人群最低四分位數被診斷為肌脂肪變性[8]。肌少性肥胖是指肌少癥及肥胖同時存在，當肌少癥同時合并BMI 增加（＞25 kg/m2）或L3-VATA 增加（＞100 cm2）[9]時被診斷為肌少性肥胖。

1.3.2 其他臨床指標或評分 血常規、肝功能生化指標TBIL、ALB 和凝血功能指標INR，采血后隨即送首都醫科大學附屬北京佑安醫院臨檢中心檢測。終末期肝病模型（MELD）評分=3.78×ln（TBIL）+11.2×ln（INR）+9.57×ln（血肌酐）+6.43×（膽汁性或酒精性=0，其他=1）。評分越高，疾病嚴重程度越重。終末期肝病模型-Na（MELD-Na）評分是將血清鈉水平與終末期肝病模型聯合應用進行終末期肝病預后判斷的方法。計算公式為：終末期肝病模型評分+1.59 × [135 -Na（mmol/L）]，其中當120 mmol/L ＜血清鈉＜135 mmol/L時采用實際血鈉值計算，血清鈉＞135 mmol/L 時按135 mmol/L計算，血清鈉＜120 mmol/L時按120 mmol/L計算。

1.3.3 ACLF 臨床分型 根據ACLF 患者臨床動態轉歸分型，基于預后、時間發展軸、動態指標的具體量化標準，以PTA 恢復至40%以上、TBIL 下降至峰值的50%為臨界點，以4周和12周為時間節點，涵蓋了慢加急性肝衰竭的所有人群，將患者的臨床預后轉歸分為：快速進展型（A型）、快速恢復型（B型）、緩慢進展型（C型）、緩慢恢復型（D型）、緩慢持續型（E型）。

1.4 統計學方法

使用R × 64 4.1.2（http://www.r-project.org/）進行統計分析。服從正態分布的計量資料用（）a表示，兩獨立樣本之間的差異采用t檢驗比較，統計量為t值；多樣本之間的差異則用方差分析，統計量為F值。不服從正態分布的計量資料用[M（P25，P75）]b表示，兩組比較采用Wilcoxon秩和檢驗，統計量為W值；多組比較采用Kruskal-Wallis 檢驗進行比較，統計量為H值。計數資料以[n（%）]表示，組間差異采用χ2檢驗或fisher精確概率法進行比較，統計量為χ2或精確P值。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本特征及基線肌少癥情況

共入組并納入分析391 例ACLF 患者，男性為主（329/391，84.1%），平均年齡（46.51±10.22）歲；病因以HBV 相關ACLF 為主（256/391，65.5%）；有肝硬化基礎ACLF患者300例（76.7%）；合并腹水310例（79.3%），合并肝性腦病94例（24.0%），合并感染304例（77.7%），合并急性腎損傷67例（17.1%）。

不同病因的ACLF 肌少癥基線情況比較：HBV 相關ACLF肌少癥檢出率（31/256，12.1%）低于總體ACLF患者人群（78/391，19.9%），酒精性ACLF患者肌少癥檢出率（33/92，35.9%）明顯高于HBV 相關及總體ACLF人群。

根據肌少癥情況分組統計結果：391 例患者中，根據L3-SMI診斷肌少癥78例，非肌少癥313例。兩組間基線指標比較結果顯示：肌少癥組MELD-Na 評分、TBIL均高于非肌少癥組，白蛋白水平、血小板水平均低于非肌少癥組，肌少癥組腹水、肝性腦病、感染、急性腎損傷并發癥發病率均高于非肌少癥組，差異有統計學意義（P ＜0.05），見表1。

表1 肌少癥與非肌少癥ACLF患者基線特征[n（%），（），M（P25，P75）]Table 1 Baseline characteristics of ACLF patients with and without sarcopenia[n（%），（），M（P25，P75）]

表1 肌少癥與非肌少癥ACLF患者基線特征[n（%），（），M（P25，P75）]Table 1 Baseline characteristics of ACLF patients with and without sarcopenia[n（%），（），M（P25，P75）]

注：a、b、χ2、t、W參照1.4統計學方法。

2.2 肌少癥與ACLF新型臨床分型

391 例ACLF 患者，根據膽紅素和凝血功能動態變化及4周和12周轉歸分為A型（快速進展型）119例（肌少癥35 例，29%）；B 型（快速恢復型）156 例（肌少癥20例，13%）；C 型（緩慢進展型）51 例（肌少癥18 例，35%）；D 型（緩慢恢復型）35 例（肌少癥3 例，8%）；E 型（緩慢持續型）27 例（肌少癥2 例，7%）。其中A 型和C型肌少癥檢出率明顯高于B、D、E 型（均P＜0.05），見圖1。

圖1 不同臨床分型肌少癥檢出率Figure 1 Incidence rate of sarcopenia with different prognosis

2.3 其他營養指標與ACLF新型臨床分型

比較5種不同分型患者除基于L3-SMI以外的其他營養指標結果顯示：①A 型和C 型ACLF 患者基線BMI較其他3 組略低，組間差異有統計學意義（P＜0.05）；②肌脂肪變性：A型ACLF患者肌脂肪變性檢出率明顯高于B 型ACLF 患者（30.3%vs 18.6%，P＜0.05）；C 型ACLF 患者肌脂肪變性檢出率明顯高于D 型（21.6%vs 13.2%，P＜0.05）；③肌少性肥胖：A 型和C 型ACLF 患者檢出率明顯高于B型和D 型ACLF 患者（P＜0.05）；④皮下脂肪和內臟脂肪：C型ACLF患者皮下脂肪和內臟脂肪均低于其他類型，尤其低于E 型和D 型，但除L3-SATI 外組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 新型ACLF臨床分型患者的營養相關指標分布[n（%），（），M（P25，P75）]Table 2 Distribution of nutritional indicators related to patients with different clinical types[n（%），（），M（P25，P75）]

表2 新型ACLF臨床分型患者的營養相關指標分布[n（%），（），M（P25，P75）]Table 2 Distribution of nutritional indicators related to patients with different clinical types[n（%），（），M（P25，P75）]

注：a、b、、H、χ2、F參照1.4統計學方法。

3 討論

ACLF 是臨床最常見的肝衰竭類型，病情危重、進展快，并發癥多，死亡率高，是嚴重影響我國肝病患者生存率和生活質量的公共健康問題。盡管內科綜合治療使得肝衰竭生存率明顯提高，但仍有很多患者需要肝移植治療挽救生命，因此，在對ACLF 患者進行準確而高效的預后評估基礎上的肝衰竭治療決策優化尤其重要。既往肝衰竭預后評估如MELD等多年來在肝衰竭預后判斷中發揮了重要作用，但是MELD 評分僅由某一次斷面結果通過公式計算得出，計算相對繁瑣且不能體現病情動態變化。由陳煜等[3]提出的新型動態轉歸臨床分型通過臨床最常用的PTA 和TBIL 的動態變化及4周和12周轉歸情況，將ACLF分為5種不同類型，涵蓋了慢加急性肝衰竭的所有人群，無需公式計算且涵蓋了病情動態變化，簡單準確高效，更加適合臨床實際應用。此外，肝衰竭等終末期肝病患者普遍存在營養不良[4]，肌少癥是營養不良的重要表現，2021 年9月美國肝病研究學會（American Association for the study of Liver Diseases，AASLD）發布的第一份關于如何管理肝硬化患者營養不良的臨床實踐指導提出肌少癥在肝硬化患者中特指肌肉含量減少[5]。當前關于肌少癥與ACLF預后相關研究也層出不窮，并已經表明肌少癥是ACLF 不良預后的影響因素[6]。本研究首次探究了肌少癥等營養指標與ACLF新型臨床分型的關系，為優化治療方案、改善預后及生活質量提供了良好的參考依據。

近年，隨著社會經濟發展，疾病譜較之前有明顯變化，雖然我國肝病患者仍然以乙型肝炎病毒（hepatitis B，HBV）相關最多，但是酒精性肝病及藥物、自身免疫等其他肝病及相關慢加急性肝衰竭也逐漸成為是我國的ACLF 的主要原因。本研究結果顯示酒精性ACLF患者肌少癥發生率明顯高于HBV相關及總體ACLF人群。既往已有研究表明，相較于乙型肝炎肝硬化等其他非酒精性肝硬化，酒精性肝硬化患者具有更高的營養不良和營養風險發生率[10-11]，而這同樣與BENJAMIN等[12]相關報道結果一致。目前已知的引起酒精性肝病肌肉減少的機制包括乙醇及其代謝產物影響、高氨血癥、酒精與激素、肝病能量消耗、廢用性萎縮等，未來可能更需要深入地研究酒精性肝病肌肉減少癥的發病機制，更加重視肌少癥等營養不良的診斷和治療，以期改善預后、提高患者生存率。

近年，營養不良、肌少癥在終末期肝病，尤其是肝硬化、肝移植等領域多有報道。一項192 人的隊列研究發現骨骼肌減少癥與有肝硬化的ACLF 男患者28 d死亡率獨立相關，但與女性患者無關[6]。另一項對19項研究（包括3 803名肝移植候選人）的薈萃分析發現，肌減少癥（通過CT 掃描評估）與等待名單中死亡率風險增加84%和肝移植后死亡率風險增加72%相關[13]。在肝移植前肌減少癥患者的生存率較低[14-16]，ICU和總住院時間較長，肝移植后感染風險較高[17]。本研究中的391例患者根據L3-SMI診斷肌少癥78例，非肌少癥313 例，總體人群肌少癥檢出率19.9%。肌少癥組MELD-Na評分、TBIL均高于非肌少癥組，白蛋白水平、血小板水平均低于非肌少癥組，肌少癥組腹水、肝性腦病、感染、急性腎損傷并發癥發病率均高于非肌少癥組，結果提示，肌少癥和肝衰竭疾病嚴重程度密切相關，病情越重，肌少癥發生率越高。與相關研究發現的肌少癥是肝性腦病[18]、細菌感染[19-21]等終末期肝病并發癥的獨立危險因素相符[22]。

PENG 等納入了433 名ACLF 患者，研究發現肌少癥是ACLF 患者90 d疾病進展（死亡或肝移植）的獨立危險因素（HR 3.771，95% CI 2.114～6.727）[23]。本團隊前期的一項研究結果也發現肌少癥是ACLF 患者90 d死亡率增加的獨立危險因素。本次研究在運用新的基于動態指標的ACLF預后分型的4～12周臨床轉歸的ACLF分型下，結果明確顯示了基線肌少癥與新分型的密切關系：快速恢復型肌少癥檢出率明顯低于快速進展型和緩慢進展型，緩慢進展型明顯高于快速恢復型和緩慢恢復型，從新的角度再次驗證了肌少癥對預后判斷的重要價值。

除了上述指標外，我們比較了5 種不同預后轉歸患者除基于L3-SMI以外的其他營養指標。結果顯示，快速進展型和緩慢進展型ACLF患者基線BMI較其他3組略低，組間差異有統計學意義。BMI 是人體成分及營養狀態的基本參數，是判斷營養狀態的最基本指標之一。終末期肝病患者常存在水腫、胸腹水等體液潴留，使BMI 在臨床應用中受到了一定限制。但對于存在體液潴留的終末期肝病患者可以計算干體質量BMI（kg/m2）[24]用于評估營養狀態。本研究仍顯示了BMI與預后的關聯，具體實踐中可以結合肌少癥等指標，對營養評估仍有較重要的價值。而除了骨骼肌含量的消耗之外，肌肉脂肪變性也是主要關注點，骨骼肌中過量的脂肪沉積，即肌脂肪變性，是導致肌肉質量下降的主要原因[25]。既往肌脂肪變性在肝硬化、肝癌和肝移植的患者中已經進行了充分的研究，與死亡率增加、感染、肝性腦病、衰弱等并發癥發生率增加和住院時間延長相關[26-29]。一些研究還表明，肌脂肪變性對不良臨床結局的預測能力優于肌少癥[30]。我們團隊前期的研究同樣表明肌脂肪變性是非肌少癥的HBV-ACLF 患者90 d不良結局發生率增加的獨立危險因素。肌脂肪變性患者較非肌脂肪變性患者入院時病情更重、并發癥發生率更高。隨著ACLF 分級的增加和器官衰竭個數的增加，肌脂肪變性的發生率逐漸增加。本研究發現A型快速進展型ACLF患者中，肌脂肪變性檢出率明顯高于B 型快速恢復型ACLF 患者（30.3% vs 18.6%，P＜0.05）；C 型緩慢進展型患者明顯高于D 型緩慢恢復型（21.6%vs 13.2%，P＜0.05）。提示肌脂肪變性的ACLF 患者預后更差。NISHIKAWA 等發現20%～35%的肝硬化患者中同時存在肌肉減少癥和肥胖癥，即肌肉減少性肥胖[31]。MONTANO-LOZA等發現，與身體成分正常的患者相比，伴有肌減少性肥胖的肝硬化患者（n=678）的中位生存期更差（22 ± 3 個月vs 95 ±22 個月，P＜0.001）[32]。我們的研究表明，A 型快速進展型和C 型緩慢進展型ACLF 患者的肌少性肥胖發生率明顯高于B 型快速恢復型和D 型緩慢恢復型，提示伴有肌少性肥胖的ACLF患者預后更差。此外，體脂也是影響肝病患者預后的重要因素。我們的研究發現，C型緩慢進展型ACLF 患者皮下脂肪和內臟脂肪明顯低于E型緩慢持續型和D型緩慢恢復型。提示體脂過低與ACLF 患者的預后相關。分析其原因可能是ACLF患者病情危重、能量消耗嚴重，若此時患者體脂過低、能量儲備不足，且不能及時補充能量，使其營養不良加重、免疫功能降低和組織修復不良等，會影響預后。另外有研究表明，內臟脂肪組織的過量儲存可導致體內炎癥加重和代謝失調[33-34]。相對正常的體內脂肪對ACLF預后可能有重大的潛在意義，需進一步進行相關臨床和機制研究驗證。

4 結論

肌少癥等營養指標與新型的ACLF 5 種臨床分型密切相關?；€肌肉減少的ACLF患者中短期（4～12周）預后差，4周內快速進展（A 型）或12周仍緩慢進展（C 型）的概率更高。因此應在ACLF 診斷同時盡早評估肌少癥等營養指標，以期通過有效的營養干預提高ACLF 患者的整體治療效果，改善預后，提高生存質量。