選擇性COX-2抑制劑引起心血管風險的研究進展

黃 勇，李 頔，王 娜，冉婭娟，雷筱梅 綜述 錢 妍 審校

重慶醫科大學附屬第二醫院藥學部（重慶 400010）

目前臨床上廣泛使用的抗炎藥物主要有兩種，甾體抗炎藥（steroidal anti-inflammatory drugs，SAIDs）和非甾體抗炎藥[1]（non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）。其中NSAIDs 是最常用的抗炎藥物[2]，全世界每天有上億人服用[3]。2019 年全球NSAIDs 市場規模為155.8 億美元，預計在2027 年將達到243.5 億美元[4]。所有NSAIDs 通過抑制環氧合酶（cyclooxygenase，COX）的亞型COX-1 和/或COX-2 發揮作用，該酶參與疼痛和炎癥有關的前列腺素的形成[5]。NSAIDs通過抑制COX-1 和/或COX-2，抑制前列腺素的合成，產生抗炎、解熱和鎮痛的作用，常用于調節炎癥、發熱和疼痛，但也會引起一系列的不良反應，比如損害胃腸道粘膜，升高血壓，損害腎功能，并導致不良心血管事件，尤其是對老年人和心血管疾病患者來說風險更高[6-7]。越來越多的證據表明，長期服用NSAIDs，尤其是選擇性的COX-2抑制劑，不論是在有已知疾病的患者中還是健康人群中，將顯著增加心血管疾病的風險[8-9]。我們就選擇性COX-2 抑制劑引起心血管風險的研究進行綜述，以期為臨床合理用藥提供參考，減少不良反應，提高用藥安全性。

1 NSAIDs的分類與發展

NSAIDs 最早的類型是從柳樹皮中提取的口服水楊酸酯類化合物[10]，在19 世紀中葉被用來緩解疼痛、發熱和炎癥反應。對這類天然化合物的研究，促成了世上第一個NSAIDs——阿司匹林于1898 年誕生[11]。至今阿司匹林仍然是世界上最常用的藥物之一，每年大約消耗4萬噸[12]。非阿司匹林類NSAIDs例如布洛芬于20 世紀60 年代初推出[13]，此后種類迅速增多，發展至今已有上百種藥物[14]，按化學結構主要可分為以下幾類：水楊酸類藥物（如阿司匹林）、鄰氨基苯甲酸衍生物（如甲芬那酸）、乙酸衍生物（如吲哚美辛、雙氯芬酸醋、酮咯酸、舒林酸）、丙酸衍生物（如布洛芬、萘普生、酮洛芬和氟比洛芬）和烯酸衍生物（如吡羅昔康、美洛昔康）[15-18]。而根據其對COX 的選擇性可以將其分成COX-1 選擇性抑制劑（如小劑量阿司匹林）、COX 非選擇性抑制劑（如布洛芬、萘普生）和COX-2選擇性抑制劑。COX-2 選擇性抑制劑又可分為COX-2 傾向性抑制劑（如美洛昔康、尼美舒利）和高選擇性COX-2抑制劑（此類藥物又稱為考昔類，代表藥有塞來考昔、羅非考昔等）[19-20]。

2 COX-2選擇性抑制劑

2.1 COX-2選擇性抑制劑的發展

COX-1 在胃腸組織中廣泛表達，因此NSAIDs 對COX-1的抑制作用，會導致一系列胃腸道反應（如惡心嘔吐，胃或十二指腸出血或穿孔），這也是非選擇NSAIDs 最常見的不良反應[21]，而NSAIDs 的抗炎鎮痛作用主要來自對COX-2 的抑制作用[22]。開發COX-2抑制劑是克服NSAIDs 介導的胃腸道副作用的首要策略，這樣做的目的是希望NSAIDs提供抗炎鎮痛作用的同時，減少胃腸道毒性[23]。1999 年第一個COX-2 抑制劑塞來考昔在美國獲批上市，幾個月后羅非考昔也在美國獲批上市，這兩個藥物分別于2000年和2001年引入我國。2001 伐地考昔在美國獲批上市，但我國并未引入。2002年依托考昔和帕瑞考昔（伐地考昔的前藥）在歐洲上市，2008年引入我國。2003年雙氯芬酸的類似物——羅美考昔首次在墨西哥上市，我國未引入。艾瑞昔布是我國自主研發的1.1類創新藥，于2011年6月在我國獲批上市。

2.2 抑制COX-2的心血管風險

臨床研究表明，長期使用COX-2 抑制劑可能會促進心血管疾病的發生，包括動脈粥樣硬化（冠心?。?、高血壓、心肌梗死、中風、心力衰竭、心律失常和心源性猝死等[24-25]。2001 年發表的VIGOR（Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research）研究是表明NSAIDs 會造成心血管疾病風險的最早試驗之一。該研究發現，羅非考昔組心肌梗死事件的發生次數是萘普生組的近5倍[26]，同 期 的CLASS（Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study）試驗沒有觀察到塞來考昔、雙氯芬酸和布洛芬導致心血管事件的差異[27]。2004年，默克公司宣布，由于心血管風險增加，羅非考昔撤市。這項決定是基于APPROVe（Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx）試驗，在這項研究中，2 586名患者隨機接受羅非考昔或安慰劑治療,原本計劃進行為期3 年的6 項研究，最終由于羅非考昔組心血管事件的增加，試驗提前2 個月終止[8]。1年后，伐地考昔也因心肌梗死和中風等嚴重心血管事件而撤市[28]。羅美考昔也因心血管風險未能在美國上市[29]。2006 年 發 布 的MEDAL（Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-Term）試驗的主要目的是評估選擇性COX-2 抑制劑與傳統NSAIDs 的血栓栓塞風險，這項研究在2002年至2006年間納入了34 701 名患者，患者被隨機分配服用依托考昔或雙氯芬酸，結果表明依托考昔組和雙氯芬酸組血栓栓塞的發生率無差異[30]。這項研究的局限性在于沒有設計安慰劑組，而且當時認為雙氯芬酸是傳統NSAIDs，但現在普遍認為雙氯芬酸更傾向于抑制COX-2[31]，這也很好的解釋了雙氯芬酸和依托考昔有近似的心血管風險。

隨著研究的深入，越來越多的研究發現非選擇性的NSAIDs也能引起心血管風險。2012年，OLSEN等發布了一項全國性的隊列研究，該研究跟蹤了1997年至2009 年首次入院治療心肌梗死的99 187 名患者，其中43 608 例患者在心肌梗死后服用了NSAIDs（其中最常用的非選擇性NSAIDs 是布洛芬、雙氯芬酸和萘普生，最常用的COX-2 抑制劑是羅非考昔和塞來考昔），研究發現，服用NSAIDs不僅會增加既往冠心病患者的心血管風險，而且與未服用NSAIDs 的患者相比，在心肌梗死5年后繼續使用NSAIDs仍會增加心血管風險[32]。

2014 年BAVRY 等發布的一項研究調查隨訪了1993 年至1998 年間，來自美國40 個臨床中心的161 808名年齡在50～79歲的絕經后女性，她們被分成了常規使用或者不適用NSAIDs兩類，其中53 142例受試者報告在某個時間點定期使用NSAIDs，與未使用NSAIDs 相比，定期使用選擇性COX-2 抑制劑，以及使用對COX-2 抑制作用更強的非選擇性抑制劑的人群中，心血管事件的風險增加[33]。2016 年發布的PRECISION（Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety Versus Ibuprofen or Naproxen）試驗[34]在8年的時間里共納入24 081名患者，隨機分配患者服用塞來昔布、布洛芬或萘普生。結果表明塞來昔布、布洛芬和萘普生引起心血管事件的比例組間無顯著差異。引起該結果可能與試驗中，69%的患者停用了研究藥物，27%的患者停止了隨訪，另外塞來昔布的處方劑量（平均209±32 mg）比以往隨機研究中使用的劑量低，萘普生（平均劑量852 ± 103 mg）和布洛芬（2 045±246 mg）的劑量與以往隨機研究中使用的劑量相似或更高等因素有關。這些試驗也說明非選擇性的NSAIDs也能引起心血管事件，這其中的機制還需進一步研究。

與非選擇性NSAIDs相比，選擇性COX-2抑制劑對胃腸道更安全。但有明確的證據表明，COX-2 抑制劑具有顯著的心血管風險，且大多心血管不良事件發生在風險增加的患者中[35]。與其他非選擇性NSAIDs 或選擇性COX-2抑制劑相比，萘普生是心血管風險最低的NSAIDs。2006 年KEARNEY 等發布的一項meta 分析顯示，COX-2 抑制劑和高劑量的布洛芬與嚴重的心血管事件（主要是心肌梗死）的風險增加有關，但與萘普生無關[36]。2011 年TRELLE 等發布的另一項meta分析驗證了這一發現，該研究顯示，COX-2 抑制劑增加了心肌梗死的風險，萘普生可能危害最小[37]。2013年BHALA等發表的一項meta分析結果表明，與安慰劑相比，使用COX-2 抑制劑心血管事件（主要是冠狀動脈事件）增加約1/3，塞來昔布的心血管風險呈現出了劑量相關性，布洛芬和萘普生均采用的高劑量，無法比較它們的劑量依賴性，但是研究結果表明高劑量布洛芬的心血管風險可能與選擇性的COX-2抑制劑相當，而高劑量萘普生與其他NSAIDs 相比，心血管風險較小[38]。另外，在GISLASON 等發布的一項針對107 092名心衰患者的觀察性研究中，羅非考昔、塞來考昔、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生等常見的NSAIDs 呈現出了不良結局的劑量相關性[39]。在FOSB?L 等發布的一項針對1 028 437 名沒有心血管疾病的健康個體的回顧性隊列研究中，選擇性COX-2 抑制劑如羅非考昔、塞來考昔、雙氯芬酸的心血管風險呈劑量相關性[40]。本文中有關NSAIDs心血管風險的RCT結果、觀察性研究結果和meta分析結果分別見表1、表2、表3。

表1 本文中有關NSAIDs心血管風險的RCT結果Table 1 Results of RCTs on cardiovascular risks of NSAIDs in this paper

表2 本文中有關NSAIDs心血管風險的觀察性研究結果Table 2 Observational study results on cardiovascular risks of NSAIDs in this paper

表3 本文中有關NSAIDs心血管風險的meta分析結果Table 3 Meta-analysis results on cardiovascular risks of NSAIDs in this paper

3 COX的特性

3.1 COX的生理學性質

NSAIDs 的主要作用機制是通過抑制COX 進而阻斷花生四烯酸轉化為前列腺素類化合物：前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）、前列腺素F2a（prostaglandin F2a，PGF2a）、前列環素（prostacyclin，PGI2）和血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）[41-42]。COX 也被稱為前列腺素類過氧化物合成酶，是催化花生四烯酸轉化為前列腺素H2（prostaglandin H2，PGH2）的第一種酶，PGH2 被下游的合成酶進一步代謝成上述的一系列前列腺素類化合物[43]。COX 以3 種亞型存在：COX-1、COX-2 和COX-3。目前認識到的功能酶只有COX-1 和COX-2[44]，而COX-1和COX-2是同源二聚體，氨基酸序列相似性超過60%，盡管其整體結構相似，但具有不同的生物學功能[45-47]。COX 是一種構成酶[48]，在胃、腎臟和血小板等多種組織中合成[49]，通常參與多種動態平衡，如調節周圍血管阻力，血小板聚集，維持腎血流量，保護胃粘膜等[50]。COX-2是一種誘導酶[51]，它在炎癥、癌癥和組織損傷部位表達明顯上升[52-53]，但有研究發現，COX-2在腎、某些血管、腦、腸道、胸腺等特定結構和區域也有結構性表達，且內皮細胞中結構性表達的COX-2具有保護心血管系統的作用[54-55]。而誘導產生的COX-2會誘發疼痛、發熱和腫脹，甚至與各種癌癥、過敏、關節炎和中風有關[56]。COX-3 是COX-1 的剪接變體，其與COX-1 基因相似，但內含子不同，主要表達于大腦，僅占COX-1活性的20%，且功能尚不清楚[57-58]。

3.2 抑制COX-1和COX-2的作用

COX-1和COX-2是心血管系統中極其重要的酶，具有一系列不同的，甚至是相反的功能[54]。TXA2主要由COX-1 在血小板中合成，導致血小板聚集、血管收縮、平滑肌增厚[59]。相反，在血管內皮細胞中，PGI2 的合成在很大程度上是由COX-2介導的，可抑制血小板聚集，舒張血管，抵抗平滑肌增殖，對心血管有顯著的保護作用[60]。PGI2 還可以與作用于血小板PGI2 受體（prostacyclin I2 receptor，IP 受體）相互作用，這是一種G 蛋白偶聯受體，當被PGI2 結合時，能延緩血小板聚集[61]。TXA2 和PGI2 對血栓形成和動脈粥樣硬化具有拮抗作用，因此，兩者的平衡對良好的心血管健康和維持血管內環境穩定至關重要[12]。抑制COX-1 可以降低血栓形成的風險，但也會抑制PGE2 的胃保護作用，從而容易導致胃潰瘍和出血，抑制COX-2可以減輕疼痛和炎癥，但也能阻斷血管壁的血管擴張和抗血小板作用[60]。隨著典型COX抑制劑NSAIDs的廣泛使用，這些藥物已顯示出一系列不良反應的風險[62]。

3.3 COX-2引起心血管風險的作用機制

雖然COX-2 引起心血管風險的機制還不是很清楚，但目前的研究認為，主要還是影響血管和腎臟結構性表達的COX-2 引起的。在一定范圍內，一個健康、受保護的心血管系統是PGI2活性超過TXA2活性的系統。COX 通過調節PGI2 與TXA2 的比值，起著調節心血管穩態的重要作用，不平衡的TXA2/PGI2 比值改變了心血管穩態，導致各種心血管并發癥。COX-2 在心血管系統中是一種有益的蛋白，抑制或敲除小鼠的COX-2基因會導致小鼠血栓形成增加、血壓升高、出血時間縮短等，在臨床上也會增加患者動脈粥樣硬化的負擔[63-65]。COX-2 還具有心肌保護作用，可以減輕心肌缺血再灌注損傷，促進心肌缺血后左室壓的恢復[66]。

COX-1和COX-2在腎臟中均有表達，且它們對腎功能的影響是相反的。抑制腎臟COX-1 表達可通過增加鈉排泄來降低血壓，而抑制腎臟COX-2表達可導致鈉和水潴留，從而使血壓升高[16]。抑制腎臟COX-2表達還會誘導血管收縮因子的產生，如血管加壓素和內皮素-1，這也會導致水潴留，使總血量增加，并導致收縮壓和舒張壓的改變，這些改變最終會導致心臟并發癥發生[67]。因此NSAIDs 的選擇性將干擾腎功能和體液調節平衡，引起體液潴留和血壓升高，這些改變對血壓正?；颊哂绊戄^小，但是會升高高血壓患者的血壓，并削弱降壓藥物的作用，進而引起嚴重的并發癥[16，68]。

4 小結與建議

對于有心血管風險的患者使用NSAIDs，目前沒有專家共識作為指導。美國食品藥品監督管理局對所有NSAIDs發出了心血管風險的警告，但沒有禁止在已知的心血管疾病患者中使用；歐洲藥品管理局也對NSAIDs提出了心血管風險警告，且禁止在已有心血管疾病的患者中使用COX-2抑制劑；美國心臟協會和歐洲心臟病學會都建議給有心血管事件或心血管事件高危的患者優先使用低劑量的非選擇性NSAIDs（萘普生≤500 mg/d 或布洛芬≤1 200 mg/d）[20]。亞太地區多學會聯合建議對于心血管風險高的患者，如果不能避免使用NSAIDs，可考慮萘普生或塞來昔布[69]。國內推薦對低心血管風險的患者使用最低有效劑量的NSAIDs，對高心血管風險并合用小劑量阿司匹林的患者，禁止使用選擇性COX-2 抑制劑，建議使用萘普生[70]。處方醫生在開具COX-2抑制劑前有必要對患者心血管風險進行仔細評估，對高心血管風險的患者應謹慎開具NSAIDs，必要時應盡量選擇COX-2抑制作用較低的藥物，如萘普生。