計算機輔助三維容積CT 鑒別肺不典型腺瘤樣增生和原位性腺癌*

李成州，陳娟，袁永剛，楊靜，楊蓉，郭清奎

200336 上海，上海交通大學醫學院附屬同仁醫院 核醫學科（李成州、陳娟、楊蓉），胸外科（袁永剛、郭清奎），病理科（楊靜）

肺不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）是一個病理學概念，病理顯示其為矮柱狀或立方細胞沿輕度增寬的肺泡間隔生長的一類增生性病變。國際肺癌研究協會定義AAH為≤5 mm 的磨玻璃密度結節（ground-glass nodule，GGN）。原位性腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）為最早期的腫瘤，沿肺泡貼壁生長，CT 表現為5～30 mm 的純磨玻璃密度結節（pure ground-glass nodule，pGGN）［1］。雖然2021 年WHO 第5 版肺腫瘤分類，將AAH 和AIS 均歸為前驅腺體病變［2-4］，但在病理和臨床角度上，AAH 為增生性疾病，可以長期隨訪，而AIS 為惡性病變，可進一步發展為微浸潤腺癌（minimally invasive adenocacinoma， MIA），需要定期隨訪，且術前與MIA 不易區分，需要相對積極處理［5-6］。目前的研究更多地聚焦在浸潤前病變與浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma， IAC）的鑒別［7-13］，誠然，這對臨床決策和治療方案的制訂非常重要，但若能夠揭示AAH、AIS、MIA 和IAC 各階段的影像和病理特征，這對研究磨玻璃肺結節癌變的演變進程具有重要意義。對同為前驅腺體病變的AAH 與AIS 的研究表明，兩者CT 征象多有重疊［11-12］，不過進一步鑒別診斷的研究卻鮮有報道。

本研究收集經手術切除病理證實的病例資料，進行回顧性分析，就AAH 和AIS 的薄層CT 的關鍵征象并結合三維容積重建高級軟件做進一步分析，意在探索可靠的鑒別要點，提高對兩者的術前鑒別能力。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析上海交通大學醫學院附屬同仁醫院自2011 年10 月至2023 年6 月期間發現有肺部GGN 并經手術病理證實為AAH 或AIS 的患者。納入標準: （1）所有病例都已通過手術切除病理證實；（2）術前完成常規胸部CT 掃描，并有0.625 mm 薄層圖像；（3）GGN 直徑≤3 cm。排除標準: （1）CT 圖像有嚴重偽影，導致病灶不易觀察和測量者；（2） 肺內GGN 與血管重疊不能精確測量大小和CT值者。最終納入387 例肺磨玻璃結節患者，女性296 例，男性91 例，收集的臨床資料包括年齡和性別。所有病例均按WHO 年2015 年肺腫瘤分類標準診斷。

1.2 儀器與方法

所有患者均采用美國GE 公司LightSpeed 64排螺旋CT 和Revolution CT 行胸部CT 掃描，常規掃描層厚5 mm，掃描完成后對病灶區域進行層厚1.25 mm 薄層掃描，所有掃描完成后對圖像進行0.625 mm 薄層標準模式重建，肺窗和縱隔窗分別采用高分辨率算法和軟組織算法。觀片條件:肺窗窗位-600 HU，窗寬1 600 HU；縱隔窗窗位50 HU，窗寬400 HU。所有圖像經PACS 系統發送到工作站（GE HealthCareAW 4.6）進行分析。

1.3 圖像分析及評價指標

由兩名熟悉胸部疾病影像診斷的副主任醫師對所有病例進行單獨閱片、分析及記錄其CT 表現。將薄層CT 圖像導入GE AW 4.6 工作站Lung VCAR小結節分析軟件進行測量，啟動 Lung VCAR Single模塊，選出病灶層面，對GGN 進行自動分段，顯示分段的GGN 以及在 VR 分段視圖上，獲得由計算機輔助三維容積CT 重建的結節相關參數數據，然后將這些參數數據作為評價指標。

評價指標包括：（1）結節的最大徑：三維容積CT 重建后的結節最大長徑；（2）結節平均CT 值：三維容積CT 重建中結節體積的平均CT 值；（3）結節體積，通過三維容積CT 重建軟件自動計算的結節體積；（4）磨玻璃結節密度分類：pGGN，磨玻璃的比例大于95%，肺窗和縱隔窗均未見實性成分；混合磨玻璃密度結節（mixed ground-glass nodule，mGGN），為GGN 存在非血管的實性成分，肺窗可見，而縱隔窗部分可見；（5）結節形態：規則（圓形或類圓形）、不規則形；（6）結節分葉：結節邊緣是否有分葉改變；（7）結節瘤肺界面：分光整和不光整；（8）結節內部密度：空泡征和/或空氣支氣管征；鄰近結構改變；（9）血管集束征；（10）胸膜凹陷征；（11）患者性別；（12）患者年齡。（1）～（3）評價指標基于三維容積CT 重建自動獲得，因此勿需再做判斷；當兩名影像診斷醫師對（4）～（10）評價指標診斷意見不統一時，需協商一致或經上級醫師分析并統一意見后方可采納。

1.4 評價內容

評價內容包括：（1）篩選出對AAH 和AIS 有鑒別意義的定性指標及定量指標。定性指標包括：性別、結節形態、結節瘤肺界面、結節分葉、密度分類、空泡征和/或空氣支氣管征、血管集束征、胸膜凹陷征。病灶定量指標包括：年齡、結節最大徑、結節平均CT 值和結節體積；（2）對有鑒別意義的定性定量指標進行深度分析，篩選出能鑒別診斷AIS 的獨立影響因素；（3）對計算機輔助三維容積CT 重建的結節最大徑、結節平均CT 值和結節體積進行ROC 曲線評估，評價其對AIS 的診斷效能。

1.5 統計學方法

采用SPSS 26.0 進行數據分析。首先對定量數據行正態分布檢驗及方差齊性檢驗。符合正態分布的定量數據以均數±標準差（±s）表示，兩組數據間比較用兩獨立樣本t檢驗分析，不符合正態分布的兩組數據間比較采用 Wilcoxon 秩和檢驗，數據以中位數和四分位距表示［M（P25，P75）］表示；定性數據以例表示，兩組間比較用卡方檢驗；將組間有統計學意義的變量作為自變量，以AAH 為0，AIS 為1作為因變量，進行非條件二分類Logistic回歸分析，篩選有助于鑒別診斷AIS 的獨立影響因素；同時對計算機輔助三維容積CT 重建自動獲取的結節最大徑、結節平均CT 值和結節體積三個相關數據采用ROC 曲線分析，評估三種參數對AIS 的診斷效能。P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 對AAH 和AIS 有鑒別意義的定性定量指標

本研究最終獲取AAH 結節79 枚，AIS 結節354枚。AAH結節的67例患者中，女性49例，男性18例，年齡33～77 歲，平均年齡（55.1±11.1）歲，部分患者有多枚結節，1 例患者同時有6 枚結節，2 例患者同時有3 枚結節，3 例患者同時有2 枚結節；AIS 組共320 例，女性247 例，男性73 例，年齡24～76 歲，平均年齡（52.7±14.4）歲，部分患者有多枚結節，22 例患者同時有2 枚結節，4 例患者有3 枚結節，1例患者有5 枚結節。

對AAH 和AIS 的定性指標組間進行卡方檢驗，結果顯示（表1）：兩組結節內部顯示空泡征和/或空氣支氣管征（P＜ 0.001）、血管集束征（P= 0.001）的差異有統計學意義；而結節形態（P= 0.544）、結節瘤肺界面（P= 0.574）、結節分葉（P= 0.307）、密度分類（P= 0.133）、胸膜凹陷征（P= 0.406）、患者性別（P= 0.089）等方面的差異均無統計學意義。

表1 AAH 和AIS 兩組結節定性指標的比較Table 1.Qualitative Indicators of Nodules in AAH and AIS Patients

對AAH 和AIS 的定量指標組間進行兩獨立樣本t檢驗分析，結果顯示（表2）：兩組結節最大徑（P＜ 0.001）、結節平均CT 值（P= 0.013）、結節體積（P＜ 0.001）的差異均有統計學意義，而患者年齡（P= 0.165）差異無統計學意義。AAH 和AIS 計算機輔助三維容積CT 重建的影像見圖1 和圖2。

圖2 AIS 病例CT 肺窗及三維重建圖Figure 2.A Case of AIS（ CT Using the Pulmonary Window and 3D Reconstruction）

表2 AAH 和AIS 兩組結節定量指標的比較Table 2.Quantification Indexes of Nodules in AAH and AIS Patients

2.2 鑒別診斷AIS 的獨立影響因素的篩選

以AAH 為0，AIS 為1 作為因變量，以單因素分析中有意義的定性定量指標為自變量，用非條件二分類Logistic 回歸模型分析，在分析過程中利用逐步回歸的方法進行變量篩選，血管集束征、平均CT 值、結節體積在此過程中被篩掉，解決了自變量多重共線性的問題，統計學結果顯示（表3）：結節最大徑（P＜ 0.001）、空泡征和/或空氣支氣管征（P= 0.009）為鑒別診斷AIS 的獨立影響因素，即隨著結節直徑增大，AIS 的風險增加（OR= 1.259， 95%CI:1.123～1.413），且含有空泡和/或空氣支氣管征的GGN 比沒有該征象的GGN 確診AIS 的風險增加2.183 倍（OR= 2.183， 95%CI: 1.210～3.939）。

表3 回歸分析結果Table 3.Results of Regression Analysis

2.3 計算機輔助三維CT 結果量化參數對AIS 的診斷效能比較

從圖3 和表4 可以看出，計算機輔助三維CT結果數據參數診斷AIS 的效能優勢順序是結節最大徑（AUC = 0.670）＞結節體積（AUC = 0.648）＞平均CT 值（AUC = 0.638）。

圖3 計算機輔助三維CT 結果量化參數評價AIS 效能的ROC 曲線Figure 3.ROC Curve of Quantitative Parameters Obtained by Computer-Aided 3D Volumetric CT in the Diagnosis of AIS

表4 計算機輔助三維CT 結果三參數評價AIS 的效能Table 4.Three Parameters Obtained by Computer-Aided 3D Volumetric CT in the Diagnosis of AIS

3 討 論

近年來，隨著低劑量螺旋CT 肺部篩查的廣泛開展，肺GGN 的發現率明顯增加，病理上包括AAH、AIS、MIA、IAC 等，因此，鑒別診斷顯得尤為重要，目前CT 征象仍然是判斷結節性質的主要依據，2011 年肺腺癌國際多學科分類標準中明確指出，高分辨率CT掃描已接近大體標本，在肺腺癌組織學分型中，可發揮重要作用，不推薦穿刺活檢或盲目手術來對結節進行定性診斷，但是不同病理亞型間的肺GGN 的影像征象有很大的重疊，這對影像醫師提出了很大的挑戰［1-6］。

文獻報道，病灶大小和平均CT 值對鑒別AAH、AIS 和其他肺腺癌有很重要的價值。早期研究表明AAH 常表現為≤5 mm 的結節［13］，但是近年來的報道，平均最大徑常超過5 mm［14］。如潘小環等［15］報道的93 個AAH 肺結節，最大直徑均值為（6.31±1.69）mm。AAH、AIS、MIA 平均大小隨病理學類型的不同而逐漸增大，但區間有重疊。何亞奇等［12］的研究中，經手術及病理證實為肺腺癌浸潤前病變的45個結節，AAH 組和AIS 組的結節平均直徑分別為（10.15±3.72）mm 和（11.73±4.58）mm。而本研究的結果，AAH 組和AIS 組病灶最大徑的平均值分別為（6.6±2.7）mm 和（8.4±2.8）mm，且兩組間差異有統計學意義（P＜ 0.001）。

AAH 主要表現為pGGN，密度較低，通常平均CT 值低于-600 HU［16］。潘小環［15］報道AAH 的平均CT 值為（-658.3±75.3）HU；何亞奇等［12］報道患者AAH、AIS 所得CT 值分別為（-592.2±60.1）HU、（-510.5±135.5）HU，兩組間差異有統計學意義。但文獻報道多為一維或二維手工測量，可重復性差，且普遍樣本較小。肖輔國等［10］對63 個結節進行測量，得出AAH 平均CT 值為-698 HU，AIS 平均CT 值為-604 HU，兩者差異有統計學意義，并認為平均CT 值為-615 HU 可以作為鑒別AAH 和AIS 的界限。本研究中AAH 的平均CT 值為（-607.1±188.9）HU，與既往研究相符，但本研究結果是通過計算機軟件半自動測得，可重復性較高。

單因素分析顯示AIS 的最大徑平均值和CT值均較AAH 高，差異有統計學意義（P＜ 0.001，P= 0.013）。而且，AIS 組mGGN 出現的比例更高（69.49%vs60.76%）。有學者認為，實性成分的存在，是癌性結節浸潤性表現的重要提示征象［7-9，11］，我們在回顧病例時發現，有14 枚病理結果為AAH 伴局部癌變，和因不符合納入標準的13 枚病理為AAH的結節，也都表現為mGGN。但后續非條件二分類Logistic 回歸分析顯示，CT 值并不是鑒別兩者的主要影響因素，結節最大徑、空泡征和/或空氣支氣管征才是獨立影響因素，具有較高的特異性和敏感性。

病灶形態、瘤肺界面、分葉征和胸膜凹陷出現比例，對于兩者的鑒別診斷價值不大， AAH 及AIS 均多為圓或類圓形結節，且多為邊清、光整的結節，本研究結果亦是如此。但兩者也可出現分葉和胸膜牽拉現象，崔燦等［17］的研究結果顯示，約8.2%的AAH有分葉，22.4%存在胸膜牽拉現象。何亞奇等［12］的資料顯示，胸膜凹陷征未出現在AAH 中，可能與樣本較小有關，而AIS 的顯示率為24.4%。本研究結果顯示兩者的淺分葉出現比例（AAH 為51.90%，AIS 為58.19%）較既往研究高，我們分析可能是由于這些征象的出現，提高了手術的概率，并不一定代表AAH 和AIS 本身分葉征出現率高。

薄層CT 的廣泛應用，為GGN 內部及相鄰結構的細致觀察提供了可能。GGN 內血管異常表現中，血管增粗和扭曲征象往往伴隨出現。崔燦等［17］的研究顯示，AAH 病例血管增粗和扭曲的發生率，要明顯低于AIS。何亞奇等［12］的研究中，AAH 未出現腫瘤微血管成像征，而AIS 的腫瘤微血管征的顯示率為52.3%。本研究結果顯示AAH 和AIS 的血管集束征、空泡征和/或空氣支氣管征的差異有統計學意義，且空泡征和/或空氣支氣管征為鑒別診斷AIS 的獨立影響因素，即含有空泡/空氣支氣管征的GGN 比沒有該征象的GGN 確診AIS 的風險增加2.183 倍（OR= 2.183， 95%CI: 1.210～3.939）。

從上述研究現狀可以看出，現階段，對磨玻璃結節的CT 特征分析是最有價值的診斷手段。然而，CT 形態、大小和密度測量，不同機構、不同設備和不同觀察者間存在明顯誤差，特別是AAH 和AIS 純磨玻璃結節占很大比例，評估困難［16］。肺結節容積測量技術廣泛用于治療前后的療效評估、倍增時間計算以幫助結節定性等方面，包括手工、半自動和自動測量技術［17-18］，更先進的CT 容積三維自動分析軟件可精確測量GGN 的三維最大徑、體積、內部實性成分的有無及其大小和體積，能有效避免手工測量的誤差，操作簡便、快捷，但對表現為GGN 的AAH 和AIS 的三維成像的鑒別研究尚未見文獻報道，本研究結果也顯示，結節最大直徑是診斷GGN 結節是否為AIS 的獨立影響因素，即隨著結節直徑增大，AIS的風險增加（OR= 1.259， 95%CI: 1.123～1.413）。

另外，三維重建CT 技術還可動態評估GGN 體積、內部磨玻璃成分和實性成分及其比例，并測量它的體積增長速度和倍增時間。我們研究結果顯示，結節最大直徑是鑒別AAH 和AIS 的主要影響因素之一，但要想常規術前精準區分兩者很困難。應結合其他薄層CT 征象，并采用計算機輔助三維容積CT 成像技術定量分析，才能進一步提高區分AAH和AIS 的能力，從而精確指導GGN 隨訪時間和處置策略［5-6］。

本研究屬回顧性研究，在樣本選擇上，難免存在偏倚；另外，不同單位和不同醫生間，GGN 的手術指征也因人而異，使結果不盡相同；因本研究探討的系前驅腺體病變的AAH 和AIS，兩組間含有實性成分的結節比例均很低，故未做討論和分析?，F階段，對較小的GGN，臨床上通常予以隨訪，故小GGN，尤其是AAH 的手術病例較少，尚有待更多病例的收集與總結。

綜上所述，本研究證實通過采用計算機輔助三維容積成像技術的定量分析，可以幫助臨床對磨玻璃結節癌變進程中進行更細致的分期，對AAH和AIS 進行鑒別，為臨床精準治療提供有力的診斷依據。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現的不端行為承擔相應責任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數據資料等已按照有關規定保存，可接受核查。

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網（CNKI）科技期刊學術不端文獻檢測系統的學術不端檢測。

同行評議：經同行專家雙盲外審，達到刊發要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權書等協議。