甲狀腺微小乳頭狀癌頸部中央區淋巴結轉移臨床特征和危險因素分析*

汪滿金，吳寶潮，王德志，汪海儀，袁小慶，田遠廣

244000 安徽 銅陵，銅陵市人民醫院 甲狀腺和乳腺外科（汪滿金、吳寶潮、王德志、汪海儀），病理科（袁小慶）；233000 安徽 蚌埠，蚌埠醫學院 研究生院（田遠廣）

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最為常見的甲狀腺惡性腫瘤類型，臨床上將腫瘤最大直徑≤10 mm 的PTC 稱為甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）［1］。近年來隨著居民健康體檢意識的提高和超聲檢查技術在甲狀腺診療中的應用，PTMC的檢出率及其在PTC 中所占比例均逐年增加［2］。雖然PTMC 惡性程度較低，預后也較好，但臨床上術后病理診斷PTMC 有淋巴結轉移者較為常見，尤其是中央區淋巴結（central compartment lymph node，CCLN）轉移，是PTMC 具有侵襲性的重要臨床特征，與腫瘤的復發和遠處轉移密切相關［3-4］。目前臨床觸診和術前超聲檢查對CCLN 的漏診率較高，且行業內對PTMC 手術時行預防性中央區淋巴結清掃（central lymph node dissection，CLND）的指征和范圍仍存在爭議［3］。因此，本研究旨在分析PTMC 頸部CCLN 轉移率、臨床病理特征及其影響因素，指導PTMC 患者選擇合適的手術方式。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性選取銅陵市人民醫院甲狀腺和乳腺外科從2020 年1 月至2022 年12 月收住入院首診符合入組條件的PTMC 患者共335 例。入組標準：①均為首次就診，既往無頸部手術史；②術后病理證實為PTMC，腫瘤最大直徑≤10 mm；③均行規范化手術治療和CLND。排除標準：①術中病理報告良性病變而未行CLND 者；②PTMC 合并有其它病理類型腫瘤；③PTMC 合并有腫瘤直徑＞10 mm 的乳頭狀癌；④合并有全身嚴重基礎疾病者或精神疾病患者；⑤既往有頸部或甲狀腺手術或放療治療史；⑥術前彩超、側頸淋巴結穿刺或術中探查等行側頸淋巴結清掃病理證實有側頸淋巴結轉移者。本研究通過銅陵市人民醫院倫理審批（審批號：2023005）。

1.2 數據收集與判斷標準

收集每位入組病例的基本信息包括：年齡、性別、彩超報告、頸部CT 影像學報告、腫瘤的大?。ㄗ畲髲剑?、是否是雙側甲狀腺腺葉腫瘤、單側腺葉有無多灶腫瘤、腫瘤有無侵犯包膜、是否呈浸潤性生長、有無并發橋本甲狀腺炎、有無CCLN 轉移或側頸淋巴結轉移、淋巴結轉移個數、術式、術后是否有聲音嘶啞或低鈣血癥等。

判斷標準：年齡以45 歲為界；腫瘤大小以腫瘤最大徑5 mm 為界；腫瘤數量＞1 個確定為多灶性腫瘤；腫瘤有無侵犯包膜包括：病理證實有腫瘤突破甲狀腺被膜；浸潤性生長包括：腺體外侵犯帶狀肌或周圍軟組織，或侵犯氣管、食管、喉返神經或椎前筋膜等；是否合并有橋本甲狀腺炎以術后病理證實為準；根據CCLN 術后石蠟病理有無轉移分為轉移組和非轉移組。

1.3 術后隨訪與治療

術后注意觀察患者有無飲水嗆咳、手足面部麻木不適、聲音嘶啞等癥狀，術后注意監測電解質和甲狀旁腺素等，所有PTMC 患者口服左甲狀腺素鈉片行促甲狀腺素抑制治療，術后門診第1、3、6、12 個月復查甲狀腺功能、甲狀腺球蛋白、甲狀腺及頸部淋巴結彩超等檢查，及時調整左甲狀腺素鈉片治療劑量和監測有無局部或遠處復發轉移等。

1.4 統計學方法

所有數據通過SPSS 26.0 統計學分析，采用率或構成比表示計數資料，單因素分析用卡方（χ2）檢驗或Fisher 確切概率法，用多因素二元Logistic 回歸模型分析發生頸部CCLN 轉移風險的OR值和95%CI，采用ROC 曲線計算獨立危險因素聯合預測頸部CCLN 轉移的預測價值，以P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者基本信息及CCLN 轉移率和術后并發癥發生情況

本次調查研究結果顯示，符合入組條件的PTMC共有335 例，男性61 例，女性274 例，年齡18～71 歲，中位年齡47.06 歲，平均年齡（47.06±10.24）歲。手術方式為單側甲狀腺腺葉及峽部切除+同側CLND有268 例（80.0%），甲狀腺全切術+單側或雙側CLND有67 例（20.0%）。術后病理證實有頸部CCLN 轉移者共106 例（占31.6%）。單側腺葉多灶64 例（19.1%）、雙側腺葉癌灶67 例（20.0%）、腫瘤突破甲狀腺包膜55 例（16.4%）、腫瘤呈浸潤性生長44 例（13.1%）、合并有橋本甲狀腺炎70 例（20.9%）。術后最常見的并發癥是手足面部麻木不適和聲音嘶啞，共有21 例患者出現術后并發癥，其中暫時性聲音嘶啞5 例（1.5%），隨訪3 個月內恢復，無永久性喉返神經損傷；術后有低鈣血癥出現手足面部麻木患者16 例（4.8%），均是行甲狀腺全切術+單側或雙側CLND 的病例，經靜脈補鈣和口服鈣劑及骨化三醇治療，術后3 個月內恢復，無永久性低鈣血癥病例。

2.2 各臨床病理因素與頸部CCLN 轉移單因素分析

頸部CCLN 發生轉移與年齡≤45 歲、腫瘤直徑＞5 mm、雙側腺葉癌灶、單側腺葉多灶、腫瘤突破甲狀腺包膜和腫瘤呈浸潤性生長等有關（P＜ 0.05；表1）。

表1 頸部CCLN 轉移單因素分析Table 1.Univariate Analysis of Factors Affecting Central Cervical Lymph Node Metastasis

2.3 頸部CCLN 轉移的多因素二元Logistic 分析

把單因素分析有統計差異各項因素（年齡、腫瘤最大直徑、單/雙側、是否多灶、腫瘤是否突破包膜、是否呈浸潤性生長）為自變量，以頸部CCLN轉移為因變量（是=1，否=0）（表2），用逐步法篩選各個變量引入到多因素二元Logistic 回歸模型（α= 0.05），最終進入Logistic 回歸模型的指標有4個（表3），其中年齡≤45 歲、腫瘤最大直徑＞5 mm、雙側腺葉癌灶及腫瘤突破甲狀腺包膜者是PTMC 患者發生頸部CCLN 轉移的獨立危險因素，未發現腫瘤是否多灶、腫瘤呈浸潤性生長與頸部CCLN 轉移有關。

表2 變量賦值解析Table 2.Variable Assignment

表3 頸部CCLN 轉移多因素二元Logistic 分析Table 3.Multivariate Binary Logistic Analysis of Factors Affecting Central Cervical Lymph Node Metastasis

2.4 模型擬合優度檢驗

以上各獨立危險因素聯合預測頸部CCLN 轉移的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.722，95%CI為（0.664，0.780），敏感度為0.660，特異度為0.638，約登指數為0.298，用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗驗證，P=0.250，該結果提示擬合優度較好（圖 1）。

圖1 獨立危險因素聯合預測頸部CCLN 轉移的ROC 曲線Figure 1. ROC Curve of Independent Risk Factors Predicting Central Cervical Lymph Node Metastasis

3 討 論

近年來PTC 的發病率逐年增高逐漸引起人們的密切關注，雖然大多數PTC 生長比較緩慢，患者的總體預后也較好，但頸部淋巴結出現轉移較早［4-5］，增加PTC 患者術后復發風險及降低生存率［6］。頸部CCLN 多為淋巴結轉移的第一站，臨床上經常出現查體及超聲評估頸部淋巴結陰性（cN0）的患者行頸部CLND 的術后病理提示有淋巴結陽性。本次研究發現有頸部CCLN 轉移者共106 例，發生率為31.6%，與褚永權等［7］的研究相似。雖然高分辨率超聲檢查已廣泛應用于甲狀腺及頸部淋巴結的篩查中，但由于甲狀腺腺體的遮擋，氣管旁和喉返神經周圍及深部的淋巴結在超聲檢查下顯示較困難，而且PTMC 的CCLN 通常直徑較小，部分轉移淋巴結缺少典型的轉移超聲圖像改變、同時超聲檢查技術欠缺和超聲檢查醫師的經驗不同等，都使得超聲診斷頸部淋巴結轉移存在遺漏可能［8］。目前臨床上缺乏直觀指標術前來判斷CCLN 轉移的風險，因此，通過分析PTMC 患者CCLN 轉移病例的臨床特征和危險因素來篩選出高?；颊?，術前對頸部CCLN 轉移危險因素的仔細評估，采取合適的治療方案對改善患者的預后和預防復發轉移至關重要。

目前關于cN0 的PTMC 患者預防性行CLND的指征和范圍頗有爭論，本研究對所有入組患者行單側腺葉及峽部切除+同側CLND，或行甲狀腺全部切除+單側/雙側CLND，術后出現暫時性聲音嘶啞5 例（1.5%），有低鈣血癥出現手足面部麻木患者16 例（4.8%），術后3 個月內均恢復，未出現嚴重并發癥。隨著術者團隊術中精細化解剖操作和手術經驗的積累，術中在原切口下即刻可行頸部CLND，可盡可能減少再次手術時增加喉返神經及甲狀旁腺被損傷的可能［9］。如條件許可下可協助使用神經檢測儀和納米碳甲狀旁腺負顯影技術減少喉返神經和甲狀旁腺損傷的可能。

本研究單因素分析發現年齡≤45 歲、腫瘤直徑＞5 mm、雙側腺葉癌灶、單側腺葉多灶、腫瘤突破甲狀腺包膜和腫瘤呈浸潤性生長等與PTMC 患者發生頸部CCLN 轉移有關。本研究發現男性PTMC 患者有61 例（18.2%），發病率較低，但并未發現PTMC患者性別與CCLN 轉移有關，與Yuan 等［10］研究相似，但邵長秀等［11］發現男性PTMC 患者發生CCLN轉移率較高，這可能與研究樣本例數較少有關。Liu等［12］分析966 例PTC 患者的臨床特征，發現年齡≤45 歲是發生CCLN 轉移的獨立危險因素。本組研究也顯示年齡≤45 歲的PTMC 患者發生CCLN轉移率較高，提示年輕患者更容易出現淋巴結轉移，這與兒童及青少年分化型甲狀腺癌患者具有更高的淋巴結轉移率、更多的遠處轉移［13］相符合。PTMC病灶的大小與淋巴結轉移的關系較為明確，Zou等［14］認為直徑5 mm 以上的甲狀腺結節可能具有較高的侵襲性。本研究也發現＞5 mm 的PTMC 患者CCLN 轉移率顯著多于≤5 mm 的患者（68.8%vs31.1%）。Feng 等［15］認為多灶性和雙側癌灶在PTC中具有更強的侵襲性特征，是復發風險的預測因素，復發風險隨著腫瘤病灶數量的增加而增加。本研究單因素分析發現單側腺葉多灶的PTMC 患者發生CCLN 轉移較高，但經多因素非條件Logistic 回歸分析單側腺葉多灶并不能作為CCLN 轉移的獨立預測因素，這與Liu 等［16］對3 273 例PTC 患者的臨床病理資料及CCLN 轉移的危險因素總結的結果相似，這與甲狀腺切除范圍的差異有關，范圍越廣，獲得額外多灶癌的機率越高。本研究經單因素和多因素分析均提示腫瘤突破甲狀腺包膜是PTMC 出現CCLN 轉移的概率較高，可作為獨立的危險因素。與王亞軍等［17］的研究結果相似。筆者術中發現腫瘤位于甲狀腺邊緣靠近包膜或者已經突破包膜，發生CCLN 轉移者較多，可能因為在甲狀腺內淋巴管網分布廣泛，如腫瘤侵犯甲狀腺包膜，增加CCLN 轉移的機會［18］。如彩超顯示腫瘤貼近甲狀腺包膜處或是有包膜突起甚至連貫性缺失，手術應該采取更為積極的預防性CLND。本研究發現腫瘤位于腺體內的PTMC 患者的CCLN 轉移率為28.2%，而腫瘤有腺體外侵犯的PTMC 患者CCLN 轉移率高達54.5%。Liang 等［19］發現PTMC 患者的CCLN 轉移與甲狀腺外侵犯、多灶性有關。Ruiz Pardo 等［20］也證實PTMC 的多灶性和甲狀腺腫瘤腺體外侵犯與淋巴結轉移密切相關。對于術中探查發現腫瘤有腺體外侵犯者，建議行CLND［10］。本研究發現伴有橋本甲狀腺炎的PTMC 患者約占20.9%，尚未發現是否伴有橋本甲狀腺炎與CCLN 轉移相關。

綜上所述，結合術前甲狀腺彩超和頸部增強CT檢查結果，對不同的PTMC 患者而言，如合并年齡≤45 歲、腫瘤直徑＞5 mm、雙側腺葉癌灶及腫瘤突破甲狀腺包膜者，以上獨立危險因素聯合預測頸部CCLN 轉移的AUC 為0.722 ＞0.7，能夠較好的預測PTMC 患者頸部CCLN 轉移情況，臨床上根據以上獨立危險因素分析CCLN 轉移的危險程度，采取預防性CLND，以減少腫瘤復發需再次手術的風險。

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