MiR-103a-3p 在惡性腫瘤中的作用及機制研究進展*

馬培菊，龍庭鳳，左相曾，張永慧

650000 昆明，北京大學腫瘤醫院云南醫院/云南省腫瘤醫院/昆明醫科大學第三附屬醫院 消化腫瘤內科

根據國家癌癥中心流行病學分析顯示，癌癥的發病率和死亡率呈現逐年遞增的趨勢，已成為我國最常見的死亡原因之一［1］。微小RNA（microRNAS，miRNAs）是一類在信使RNA（messenger RNAS，mRNA）的轉錄后水平調節基因表達的小型非編碼RNA，研究發現miRNAs 與癌癥的發病機制密切相關［2］，在多種癌癥中的表達失調，參與致癌、抑癌、治療耐藥等，并可能成為預測惡性腫瘤發生發展的標志物［3］。MiR-103a-3p 是miR-103 的一個副同源序列，其發夾前體的相對臂為3’臂，目前已有多項研究發現miR-103a-3p 與惡性腫瘤發生發展相關，本文依據國內外多項研究，對miR-103a-3p 在惡性腫瘤中的作用及機制研究進行總結（表1），以期為惡性腫瘤的致病機制研究、靶向治療及其療效評估提供新的思路，為今后開展更加深入的研究提供了一定的參考依據。

表1 MiR-103a-3p 在惡性腫瘤中的作用通路匯總Table 1.Summary of the Pathways of MiR-103a-3p in Malignant Tumors

1 MiR-103a-3p 與呼吸系統腫瘤

1.1 鼻咽癌

鼻咽癌是起源于鼻咽上皮的惡性腫瘤，常見于中國南部和東南亞地區，具有明顯的地區差異性及家族聚集性，非角化性鼻咽癌是鼻咽癌的主要亞型，其發病與EB 病毒感染密切相關［4］。據報道，一些miRNAs 與鼻咽癌的發病機制相關［5］。Tan 等［6］系統地評估了鼻咽癌已建立的生物標志物和新生物標志物的敏感性和特異性，包括已建立的鼻咽癌生物標志物兩種EBV DNA（BamHI-W 76 bp 和EBNA199 bp），還評估了3 種新報告的鼻咽癌miRNAs 生物標志物的性能（EBV-miR-BART7-3p，hsa-miR-29a-3p和hsa-miR-103a-3p），發現BamHI-W 76bp 仍然是最敏感的血漿生物標志物，且隨著鼻咽癌分期越晚，血漿hsa-miR-29a-3p 和hsa-miR-103a-3p 呈現下降趨勢，但未達到在其他癌種中的診斷性能。這為改進鼻咽癌的篩查策略提供了證據，或可提高檢測的敏感性和特異性。MiR-103a-3p 在鼻咽癌中的報道尚少，目前尚無相關報道表明其在鼻咽癌中的治療、預后等的價值。

1.2 肺癌

根據2022 年2 月國家癌癥中心發布的最新統計分析［7-8］，肺癌在男性、女性中的死亡率均居首位，已嚴重威脅我國居民健康。隨著對肺癌的研究不斷深入，根據國內外最新報道［9-11］，miRNAs 在肺癌細胞的增殖、凋亡、侵襲、轉移以及治療耐藥等惡性行為中發揮著重要作用。SVIL Antisense RNA1 簡稱SVIL-AS1，是一種長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）。Guo 等［12］發現SVIL-AS1/MiR-103a-3p/ICE1 軸可以增強化療藥物引起的DNA 損傷，SVIL-AS1 可能通過充當miR-103a-3p 的“海綿”上調冷誘導轉錄組耐冷性調節因子（inducer of CBF expression 1，ICE1）的表達來抑制化療耐藥，這可能成為肺腺癌化療的潛在治療靶點。Zhu 等［13］的研究揭示了在順鉑耐藥的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）細胞系和人NSCLC樣品中，miR-103a-3p 的表達水平均升高，并通過生信分析發現miR-103a-3p 通過體外和體內激活ERK 信號傳導，靶向神經纖維瘤病1（neurofibromatosis 1，NF1）從而調節NSCLC 對順鉑的化療耐藥性，揭示了通過miR-103a-3p 靶向NF1 可能有助于逆轉化療耐藥性，并為NSCLC 中的順鉑反應性提供生物標志物。Wang 等［14］發現癌癥相關成纖維細胞衍生的外泌體miR-103a-3p 通過靶向Bak1 抑制細胞凋亡來促進順鉑耐藥性，這為NSCLC 中的順鉑耐藥性提供了潛在的治療靶點。以上研究結果提示miR-103a-3p 在調節肺癌化療耐藥中的重要作用。

另一篇報道提出，miR-103a-3p 通過Akt 通路靶向抑癌基因人第10 號染色體缺失的磷酸酶（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）促進NSCLC 細胞增殖和侵襲等惡性行為［15］。Cyclin E1 簡稱CCNE1，是細胞周期蛋白的一種，She等［16］通過分析表明hsa_circ_0062389 作為環狀RNA（circRNA）的一種，其可能通過調節miR-103a-3p/CCNE1 軸促進肺癌的發生。Xu 等［17］發現細胞骨架調節RNA（cytoskeleton regulator RNA，CYTOR）可負向調控miR-103a-3p 通過靶向高遷移率基團蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）從而促進肺癌細胞增殖，促進肺癌進展。眾所周知，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）狀態是NSCLC 治療方案選擇的重要參考之一，Fan 等［18］通過生信分析指出rs884225 作為EGFR 3’末端非翻譯區域中的單核苷酸多態性，與EGFR 表達水平顯著相關，rs884225 的c 等位基因可通過改變miR-103a-3p 的結合位點來增強EGFR 的表達，從而削弱miR-103a-3p 作為抑癌基因在NSCLC 中的抗腫瘤功能。miR-103a-3p 在肺癌中的研究主要集中在化療耐藥性的機制研究及其通過參與的各種通路進而調節肺癌細胞的惡性行為，為肺癌的防治及化療耐藥性提供了潛在的靶點。

2 MiR-103a-3p 在消化系統腫瘤中的作用機制

消化系統腫瘤是全球死亡率最高的腫瘤［19］。其主要包括食管癌、胃癌、結直腸癌（colorectal cancer，CRC）以及肝癌、膽囊癌、膽管癌、胰腺癌等。有研究報告，MiR-103a-3p 參與了消化系統惡性腫瘤的發生、發展、預后、復發和耐藥機制。

2.1 食管癌

食管癌是全球第8 大常見癌癥類型，也是癌癥死亡的第6 大原因［20］。食管癌最常見的病理類型是鱗狀細胞癌和腺癌［21］。Barrett 食管（Barrett esophagus，BE）與食管腺癌的發生密切相關，有報道通過分析確定BEN（BE nonprogressed）和BEP（BE progressed）病例中差異表達最多的miRNAs，其中包括miR-103a-3p，提示有Barrett 食管的患者進展為異型增生和癌癥或與該miRNAs 有關［22］。MiR-103a-3p 在食管癌化療耐藥中也發揮重要作用。王芳等［23］通過實驗發現低表達的hsa-MiR-103a-3p 通過靶向上調Ras 關聯域家族成員8（Ras association domain family member 8，RASSF8）促進食管鱗狀細胞癌細胞對奧沙利鉑耐藥。綜上，miR-103a-3p 為食管癌的早診早治提供可用的生物標志物，并為食管鱗癌的奧沙利鉑耐藥提供新的治療方向。

2.2 胃癌

近年來，在全球范圍內胃癌的總體發病率呈現下降的趨勢，但仍占所有癌癥診斷的5.7%，且其大多數病例在診斷時已經轉移，5 年生存率低，預后較差［24］。CircRNA 是新型內源性RNA，其5’和3’末端共價連接，在胃癌發生中起關鍵作用。Hsa_circ_0001874 是一種circRNA，研究發現hsa_circ_0001874 是胃癌的標志物，生信分析進一步發現hsa_circ_0001874 可調節miR-103a-3p 及其豐富的下游靶基因，miR-103a-3p 可能與胃癌的發生相關，但仍需進一步實驗數據證實［19］。一項體外實驗［25］證明了miR-103a-3p 通過體外靶向抑制激活轉錄因子7（activating transcription factor 7，ATF7）促進人胃癌細胞增殖。胃癌在我國的發病率高，有年輕化趨勢，以上兩項實驗發現miR-103a-3p 直接或間接的在胃癌發生、發展中的調節作用，為胃癌的機制研究提供參考。

2.3 CRC

CRC 是全球癌癥死亡的第3 大原因，且發病率呈上升趨勢［26］，多項研究顯示 miRNAs 在CRC 的診斷、預測預后等方面發揮重要作用。Zhang 等［27］基于miR-103a-3p 等6 種miRNAs 構建了一個分類，將患者分為高疾病進展風險組（高危組）和低疾病進展風險（低危組），并將6 個基于miRNAs 的分類因子和4 個臨床病理風險因子結合起來，可預測哪些患者可能從II 期CRC 手術后的輔助化療中受益，研究結果顯示這一項與miR-103a-3p 相關的風險分類方法是II 期結腸癌患者疾病復發的可靠預后和預測工具。Caritg 等［28］以同樣的方法，采用I 期CRC 患者的腫瘤標本構建了3-miRNA 評分，并驗證了該miRNAs 評分對不同人種結腸癌患者的適用性。因血液標本的易得性和非侵入性，Zhang 等［29］發現miR-103a-3p 等7 個miRNA 標記有可能成為CRC 檢測的一種新的、廣泛的非侵入性生物標志物。Wang 等［30］發現，作為lncRNA 的一種，母性表達3 基因（maternally Expressed 3，MEG3）通過MEG3/miR-103a-3p/PDHB-ceRNA 途徑，使MEG3 高表達，從而靶向抑制miR-103a-3p 表達，上調丙酮酸脫氫酶E1亞基-β（pyruvate dehydrogenase E1 subunit β，PDHB）促進內質網應激從而抑制CRC 細胞的增殖和侵襲。Sun 等［31］發現高表達的miR-103a-3p 通過hippo/YAP1/HIF1A 軸從而促進CRC 細胞的增殖、侵襲、遷移、血管生成和糖酵解。Zhang［32］等發現DAN家族BMP 拮抗因子（DAN family BMP antagonist Gene，GREM2）的過表達與抑制miR-103a-3p 均能導致細胞周期停滯以及細胞凋亡，阻礙了CRC 細胞的增殖。CRC 的死亡率高，早期癥狀不明顯，所以早診斷早治療尤為重要，上述研究表明，miR-103a-3p 可預測患者疾病復發及預后的風險，并且高表達的miR-103a-3p 在不同的通路中表現出相同的促癌作用，miR-103a-3p 可能成為CRC 檢測的一種新的、廣泛的生物標志物。

2.4 肝癌

據2018 年全球癌癥統計數據，肝癌占全球癌癥死亡率的8.2%，是臨床最常見的惡性腫瘤之一，其中肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的原發性肝癌病理類型。miRNAs 在肝癌細胞的惡性行為中發揮重要作用。楊雨澎等［33］發現過表達的miR-103a-3p 通過調控FEZF1/CDC25A 途徑，從而抑制肝癌細胞的增殖，促進肝癌細胞凋亡。與之相反的是，徐倩等［34-35］發現miR-103a-3p 通過抑制跨膜蛋白166（transmembrane protein 166，TMEM166）的表達促進肝癌細胞的遷移，并且miR-103a-3p 可通過靶向抑制Eva-1 同源物A（Eva-1 homolog A，EVA1A）促進肝癌細胞增殖、遷移、侵襲等惡性行為。多篇報道顯示叉頭盒A2（forkhead box A2，FOXA2）已成為幾種人類惡性腫瘤的調控靶點［36-37］。Ma等［38］通過生物信息學分析及實驗證明了FOXA2 通過轉錄抑制miR-103a-3p 和激活GREM2/LATS2/YAP 軸從而抑制肝癌細胞遷移和侵襲。綜上，在FEZF1/CDC25A 途徑中受過表達的miR-103a-3p 調控從而抑制肝癌細胞惡性行為，而在GREM2/LATS2/YAP軸中需要抑制miR-103a-3p 的表達才能達到抑制肝癌細胞惡性行為，miR-103a-3p 在不同的調控通路中發揮完全相反的作用。

2.5 膽囊癌

膽囊癌在胃腸道腫瘤中發病率低、死亡率高，發病隱匿，發現時大多已為晚期，盡管有多種治療手段，但其預后不佳，生存期短，miRNAs 在膽囊癌的發病機制及生存預后中發揮重要作用［39］。陳超等［40］發現膽囊癌組織中SIX 同源盒蛋白4（SIX homeobox 4，SIX4）水平升高、miR-103a-3p 水平降低，過表達miR-103a-3p 可能通過靶向抑制SIX4 表達，從而抑制膽囊癌細胞增殖、侵襲。張辰等［41］的研究得出了相反的結論，其發現在膽囊癌組織中miR-103a-3p表達上調，SIX4 表達下調，且與膽囊癌惡性臨床病理特征和生存率低下有關。膽囊癌與miR-103a-3p 之間的相關性及調節機制尚無法定論，仍需大量研究去驗證，探討膽囊癌的發生、發展機制具有重要意義。

2.6 胰腺癌

根據GLOBOCAN 2020 年胰腺癌新增病例數全球占比2.6%，新增死亡占比全球4.7%［42］。美國國家癌癥統計中心顯示，5 年生存率僅為11.5%，所以研究胰腺癌的發生、發展機制具有重要意義。賀軍等［43］發現miR-103a-3p 在侵襲能力較強的胰腺癌細胞株中表達增高，miR-103a-3p-inhibitor 能穩定轉染PANC-1 細胞系并抑制其miR-103a-3p 表達。MiR-103a-3p 在胰腺惡性腫瘤中的研究相關報道相對較少，未來仍需要更多的探索。

3 MiR-103a-3p 與女性生殖系統腫瘤

3.1 乳腺癌

與男性相比，全球女性最常見的癌癥主要為乳腺癌和宮頸癌，也是癌癥死亡的第3 大原因［42］。MiRNAs 的失調參與多種惡性腫瘤發生、發展。乳腺癌分為不同的亞型，三陰性乳腺癌的轉移率更高，復發率更高，預后更差，5年生存率較低。Chang等［44］通過miRNAs 靶向預測分析發現miR-103a-3p 等4種miRNAs 可能通過靶向有助于患者生存的乳腺癌基因而發揮保護性表型，其表達增加預示著乳腺癌患者生存率的提高。Liu 等［45］發現血清miR-103a-3p 的高表達與患者較差的生存結局相關。張亞珍等［46］發現乳腺癌細胞中miR-103a-3p 可通過抑制丙酮酸脫氫酶激酶4（pyruvate dehydrogenase kinase 4，PDK4）抑制糖酵解從而抑制癌細胞增殖，為乳腺癌治療提供可能的靶點。Liu 等［47］發現lncRNA HCG18 通過HCG18/miR-103a-3p/UBE2O/mTORC1/HIF-1α 的正反饋回路促進乳腺癌細胞的惡性表型。Zhou 等［48］發現METTL3（methyltransferase like 3）是一種甲基轉移酶，負責mRNA 的N6-腺苷甲基修飾（m6A），METTL3 介導的m6A 修飾lnc KCNQ1OT1，通過調節miR-103a-3p/MDR1 軸促進乳腺癌的多柔比星耐藥性。另有研究者發現過表達miR-103a-3p 顯著抑制了乳腺癌細胞增殖、侵襲和遷移能力，促進細胞凋亡，并顯著提高了乳腺癌細胞對紫杉醇和5-FU 藥物敏感性［49］。綜上所述，miR-103a-3p 可作為乳腺癌診斷、預后的腫瘤標記物，顯著抑制了乳腺癌細胞增殖、遷移侵襲、細胞凋亡以及增加了化療藥物敏感性，為乳腺癌的診斷、治療等提供有力參考。

3.2 子宮內膜癌

子宮內膜癌、卵巢癌和宮頸癌是婦科常見的3大惡性腫瘤，占約 20%～30%，且發病率呈現逐年升高的趨勢。MiRNAs 在子宮內膜癌中的作用機制研究尚少?；艏褜幍龋?0］發現子宮內膜癌組織中癌癥易感基因2（cancer susceptibility 2，CASC2）通過靶向miR-103a-3p/miR-107 作用于PLAG1 的3’UTR區，PLAG1 作為轉錄因子調控IGF2 表達進而影響子宮內膜癌細胞惡性生物學行為，論證了CASC2-miR-103a-3p/miR-107-PLAG1-IGF2 調節軸在子宮內膜癌惡性進展中發揮重要作用。曹麗娟等［51］發現CerbB2、miR-103a-3p、ANXA7 在子宮內膜癌組織中高表達，并隨疾病的進展而升高，共同參與子宮內膜癌的發生、發展機制。以上研究均表明miR-103a-3p在子宮內膜癌中的促癌作用。

3.3 宮頸癌

根據我國癌癥中心最新統計數據顯示，宮頸癌在女性生殖系統惡性腫瘤的發病率僅次于 乳腺癌，位居第二。隨著對miRNAs 的不斷深入，在宮頸癌的機制研究中也發現了miRNAs 的“身影”。周倩等［52］證明了干擾DLX6-AS1 表達或過表達MiR-103a-3p 可抑制宮頸癌細胞增殖、遷移、侵襲，促進細胞凋亡。一項研究發現miR-103a-3p 在宮頸癌組織中顯著上調，且其通過靶向F-box 和WD 重復結構域包含蛋白7 （F-box and WD repeat-domain containing protein 7 ，FBXW7）在宮頸癌中發揮致癌基因作用［53］。PDK4 已被證實為幾種癌癥的癌基因，Liu等［54］通過生信分析發現LINC00662/miR-103a-3p/PDK4 的靶向關系，LINC00662 通過與宮頸癌細胞中的miR-103a-3p 競爭性結合來正調控PDK4 表達。以上研究表明，miR-103a-3p 在不同的信號通路中既可作為癌基因促進宮頸癌的發生、發展又可作為抑癌基因抑制其惡性行為。

3.4 卵巢癌

卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，一項關于2005～2016 年中國女性卵巢癌發病及死亡趨勢的研究表明我國卵巢癌發病率和死亡率呈快速上升趨勢［55］，由于卵巢癌發病隱匿、預后差，近年表現出年輕化的趨勢，且關于卵巢癌病因學說多種多樣且尚不明確，楊立芬等［56］通過一系列實驗證實miR-103a-3p 通過靶向抑制殼多糖酶3 樣蛋白1（chitinase-3-like protein 1，CHI3L1）的表達，從而抑制卵巢癌細胞的增殖和血管生成能力，抑制卵巢癌淋巴轉移和遠端轉移，且可能與TGF-β通路有關。通過對MiR-103a-3p/CHI3L1 在卵巢癌細胞增殖和血管擬生中的作用機制研究，雖然卵巢癌的發病機制仍不明晰，但為卵巢癌的通路研究提供一種可能的方向。

3.5 外陰癌

由于外陰癌屬于較罕見的惡性腫瘤，有關于外陰癌相關的miRNAs 研究報告較少。外陰鱗狀細胞癌是最常見的病理類型，Yang 等［57］研究表明miR-103a-3p 與外陰鱗狀細胞癌的發展可能呈負相關。未來對于外陰癌相關miRNAs 研究仍需更多探索。

4 MiR-103a-3p 與泌尿系統腫瘤

4.1 腎癌

腎細胞癌是腎癌最常見的病理類型，由于腎癌的發病率相比其他癌種較低，發病隱匿， 多數患者在發現時已處于疾病晚期，晚期腎癌的手術切除效果并不理想，且其對化療和放療不敏感，所以對于腎癌的早期診斷和后續治療手段的研究顯得尤為重要。MiR-103a-3p 在腎癌中的研究少之又少。一篇關于腎細胞癌進展的相關機制研究［58］發現MiR-103a-3p 通過下調節跨膜蛋白33（transmembrane protein 33，TMEM33）促進腎細胞癌的進展，并為腎細胞癌的治療提供可能的靶點。

4.2 膀胱癌

近年來，無論男女膀胱癌的死亡率均呈上升趨勢，且男性死亡率始終高于女性［59］。為了預測膀胱癌的發生、發展，前后有兩項研究分別在血清以及組織的水平上篩選miRNAs，Jiang 等［60］開發了miR-103a-3p 等4 個miRNAs 預測模型，用于預測肌肉浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）預后，分析顯示miR-486-3p 和miR-103a-3p 水平較低的MIBC 患者總體生存率較差。Zhong 等［61］通過一系列研究證明了circTCF25 的過度表達可以下調miR-103a-3p 和miR-107，增加CDK6 表達，并促進體外和體內膀胱癌細胞的增殖和遷移。李建偉等［62］發現抑制 linc00152 表達可通過上調miR-103a-3p表達進而抑制膀胱癌細胞增殖及促進其凋亡，并可增強細胞放射敏感性。以上對于膀胱癌的機制研究報道中均表明高表達的miR-103a-3p 可抑制膀胱癌細胞的惡性行為。

4.3 前列腺癌

根據GLOBOCAN 2020 全球男性癌癥死亡的第二大原因是前列腺癌［42］。我國前列腺癌發病率目前尚處于較低水平，隨著社會經濟的發展、預期壽命的提高、生活方式的轉變以及醫療衛生水平改善，前列腺癌發病率近些年呈上升趨勢，為前列腺的診斷、治療帶來新的挑戰［63］。Ge 等［64］發現miR-103a-3p 通過靶向腫瘤蛋白D52（tumor protein D52，TPD52）抑制前列腺癌細胞增殖和侵襲。Yi 等［65］發現高表達miR-103a-3p 可抑制前列腺癌組織、細胞的惡性行為，并抑制多西他賽耐藥細胞的增殖、轉移和糖酵解。與之相反的是，Zhang 等［66］通過探討circBAGE2 在前列腺癌細胞中的作用機制，表明了circBAGE2 作用于MiR-103a-3p 從而上調CCND1和PDCD10 表達，促進前列腺癌進展。

5 總 結

綜上所述，關于miRNAs 在腫瘤發生、發展的機制研究很復雜，在不同種類型的腫瘤中表現出完全相反的調控作用，本篇文章綜述了當前有關于miR-103a-3p 在惡性腫瘤增殖、轉移、侵襲、凋亡、耐藥等的發生機制，但有關miRNAs 研究尚不充分，在未來仍需大量探索。

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