性別因素對阿芬太尼復合苯磺酸瑞馬唑侖用于無痛胃鏡檢查術量效關系的影響

詹勇，李俊青，袁浩

（安徽醫科大學附屬阜陽醫院麻醉科，阜陽 安徽 236000）

隨著舒適化醫療的普及，無痛胃鏡檢查術在臨床中應用愈加廣泛，術前適度鎮靜降低患者不適的同時，又提供了良好的診療條件。然而無痛診療中麻醉藥物的使用如丙泊酚在無痛胃鏡檢查中應用較為廣泛，但其增加了心肺抑制相應的風險［1］，顯著的注射痛導致患者滿意度下降。苯磺酸瑞馬唑侖是一種新型的水溶性苯二氮?類藥物，具有起效快、作用時間短、無蓄積、易拮抗等特點［2］，對心肺功能影響較小，與阿片類藥物復合應用可安全用于各種短小手術［3-4］。同樣，阿芬太尼具有類似的特點，在門診短小手術中應用具有顯著優勢［5-6］。目前，阿芬太尼聯合苯磺酸瑞馬唑侖用于無痛胃鏡檢查的研究較少，性別因素對苯磺酸瑞馬唑侖量效關系的影響鮮見系統報道。本研究擬基于阿芬太尼，探討苯磺酸瑞馬唑侖抑制不同性別受檢者胃鏡置入反應的半數有效量（median effective dose，ED50） 及95% 有效量（95% effective dose，ED95），為臨床用藥安全提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2023 年3 月至4 月于我院行無痛胃鏡檢查的受檢者。納入標準：年齡18～60歲，體重指數19～24 kg/m2，ASAⅠ、Ⅱ級。排除標準：阿芬太尼或苯磺酸瑞馬唑侖使用禁忌或過敏、合并嚴重循環或呼吸系統疾病、合并嚴重肝腎功能障礙、合并嚴重精神病史。根據性別分為男性組和女性組。本研究經醫院倫理委員會批準，受檢者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 擬行無痛胃腸鏡檢查的受檢者，術前常規禁食禁飲。入室連接心電監護，開放外周靜脈通道。監測受檢者心率、無創血壓、呼吸頻率及脈搏氧飽和度（SpO2）等，受檢者左側臥位，鼻導管吸氧，氧流量6 L/min。麻醉開始使用5 μg/kg 的阿芬太尼（生產批號：23S0621，宜昌人福藥業有限責任公司）靜脈注射，30 s 內靜脈注射完成。阿芬太尼靜脈注射1 min后，應用苯磺酸瑞馬唑侖（生產批號：30T01121，宜昌人福藥業有限責任公司）靜脈注射，30～60 s內靜脈注射完成，于改良警覺/鎮靜評分≤3 分時開始胃鏡檢查，由同一位資深的消化內科醫師進行。操作過程中出現SpO2≤93%時，托下頜開放氣道并加大氧流量；SpO2≤80%時，停止檢查操作，進行面罩加壓吸氧；收縮壓下降超過基礎值的30%或者平均動脈壓＜60 mmHg，給予麻黃堿6 mg；心率≤50次/min時，予以阿托品0.5 mg。

1.3 研究方法 采用Dixon 改良序貫法，參考Borkett 等［7］的研究，本研究阿芬太尼劑量設為5 μg/kg，苯磺酸瑞馬唑侖的起始劑量設為0.2 mg/kg，胃鏡置入及檢查過程中受檢者出現體動、嗆咳、吞咽、皺眉等動作定義為陽性反應，以0.05 mg/kg為一個劑量梯度，根據受檢者是否出現陽性反應調整下一例受檢者的苯磺酸瑞馬唑侖劑量（第1例受檢者除外）；若出現陽性反應，則下一例給藥劑量增加一級梯度；反之劑量降一級，以次類推，陽性反應-陰性反應交叉點出現第7 次時終止研究。若苯磺酸瑞馬唑侖用藥3 min 后改良警覺/鎮靜評分≥4 分，予以追加丙泊酚（生產批號：H20030115，四川國瑞藥業有限責任公司）25～50 mg完成檢查。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗。Graphpad prism 8 軟件繪制苯磺酸瑞馬唑侖序貫實驗圖，按照Dixon 序貫法采用概率單位Probit 回歸分析計算ED50、ED95及95%可信區間（95%CI），同時計算苯磺酸瑞馬唑侖抑制受檢者胃鏡置入反應的概率回歸方程，并采用Pearsonχ2擬合優度檢驗進行擬合度檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組研究對象一般資料比較 共納入受檢者46 例，其中男性組、女性組各納入23 例完成試驗。2組受檢者年齡、體重指數、ASA分級、胃鏡置入史等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組無痛胃鏡檢查者一般資料比較

2.2 2 組研究對象苯磺酸瑞馬唑侖抑制胃鏡置入反應的序貫圖 男性組根據概率單位Probit回歸分析法得出量效擬合曲線方程為Y=16.382X-3.163，R2=0.351；Pearsonχ2擬合優度檢驗顯著性為0.808，說明擬合度良好，數據真實可靠。見圖1。女性組根據概率單位Probit回歸分析法得出量效擬合曲線方程為Y=16.338X-3.512，R2=0.333；Pearsonχ2擬合優度檢驗顯著性為0.860，說明擬合度良好，數據真實可靠。見圖2。

圖1 無痛胃鏡檢查男性組苯磺酸瑞馬唑侖抑制胃鏡置入反應的序貫圖

圖2 無痛胃鏡檢查女性組苯磺酸瑞馬唑侖抑制胃鏡置入反應的序貫圖

2.3 2組研究對象ED50和ED95比較 根據Dixon改良序貫法，計算出ED50和ED95，其中男性組、女性組阿芬太尼聯合苯磺酸瑞馬唑侖抑制胃鏡置入反應的ED50和ED95均低于女性組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組無痛胃鏡檢查者阿芬太尼聯合苯磺酸瑞馬唑侖抑制胃鏡置入反應的ED50及ED95比較（mg/kg）

2.4 2 組不良反應 2 組受檢者均未出現低氧血癥、呼吸抑制、心動過緩等不良反應，僅1例女性出現低血壓。

3 討論

為了滿足受檢者對舒適化醫療的需求，無痛胃腸鏡檢查已成為門診常規的診療項目。胃鏡檢查操作時間短、刺激大，需要良好的鎮靜鎮痛以抑制交感神經和咽反射，至今麻醉醫生仍在探索一種起效快、代謝迅速、不良反應少、更平穩的治療藥物。于是，本研究結合阿芬太尼和苯磺酸瑞馬唑侖的藥物特點，基于阿芬太尼輔以苯磺酸瑞馬唑侖應用于無痛胃鏡檢查，進一步精確苯磺酸瑞馬唑侖抑制不同性別受檢者胃鏡置入反應的劑量。

苯磺酸瑞馬唑侖對腦內γ-氨基丁酸受體具有高度親和力，可產生苯二氮?類藥物的鎮靜作用。與其他苯二氮?類藥物不同的是，苯磺酸瑞馬唑侖并不依賴肝腎代謝，在人體血液內可被迅速清除［8］，速率約為咪達唑侖的3倍，在靜脈全身麻醉中表現出顯著的鎮靜催眠效果。相對于丙泊酚，起效時間相當，無注射痛，不易引起心肺功能抑制，耐受性及安全性均優于丙泊酚［9］，尤其適用于血流動力學不穩定的患者［4，10］。研究表明苯磺酸瑞馬唑侖在0.075～0.2 mg/kg 的劑量范圍中，鎮靜深度及持續時間隨濃度升高而增強，以0.3 mg/kg 作為誘導劑量，能使60%以上受試者意識消失持續5 min以上，其鎮靜深度及不良反應可被氟馬西尼快速拮抗，3.5 min 即可恢復警覺狀態［11-12］。結合苯磺酸瑞馬唑侖這種起效快、維持時間短、可逆轉及不良反應少等特點，可滿足門診短小手術的快速周轉，增加了手術室外麻醉的安全性［13］。然而，苯磺酸瑞馬唑侖的單獨應用并不能滿足無痛胃鏡檢查的要求，常需要復合鎮痛藥物。阿芬太尼是芬太尼的的四唑衍生物，起效時間是芬太尼的1/4，作用時間是芬太尼的1/3，鎮痛效價是芬太尼的1/7，治療指數是芬太尼的4 倍［6］，可滿足臨床需要，尤其適用于門診短小手術的鎮痛，其協同增強苯二氮?類藥物的特性［14］，可有效降低胃鏡檢查對咽喉的刺激及咳嗽反射，是苯磺酸瑞馬唑侖聯用的最佳選擇。任青竹等［15］的研究表明瑞馬唑侖與阿芬太尼的聯合應用于老年患者無痛胃腸鏡檢查，有效地縮短蘇醒時間，降低呼吸循環抑制等不良反應發生率，表現出了苯磺酸瑞馬唑侖安全有效的的優點。

Dixon序貫法是臨床藥物研究量效關系的常用方法［16］，其主要優勢在于可以用較少的樣本量簡便、快速地估算出ED50和ED95。一般情況下，該方法從受試者的最佳猜測劑量開始，根據受試者出現的陽性或者陰性反應確定下一次給藥的劑量水平。所有研究樣本的劑量均圍繞ED50為中心波動，從而能夠精準確定藥物的ED50，這種方法也被稱為上下階梯設計。實際上，序貫法計算的ED50的可信度要高于ED95，因為ED95是通過ED50和量效反應曲線得到的一個推算值［17］。對于樣本量的確定，Dixon認為通過陽性與陰性之間一定數量的交叉可用來確定ED50和ED95的值，從最小化估計偏差的角度分析不同交叉次數的影響，通常6個以上的陽性反應-陰性反應交叉就足夠了，樣本量通常在20～40個。本研究中阿芬太尼復合苯磺酸瑞馬唑侖抑制男性、女性胃鏡置入反應的ED50分別為0.193 mg/kg（95%CI：0.145～0.286）和0.215 mg/kg（95%CI：0.155～0.293），高于陳謹等［18］的報道。分析其原因，一方面該研究患者術前口服達克羅寧膠漿，含有的局麻成分減輕了咽喉部的刺激；另一方面，瑞芬太尼鎮痛強度高于阿芬太尼，但是其對應更高的心動過緩、低血壓、低氧血癥等并發癥的發生率［19］。本研究結果表明男性受檢者苯磺酸瑞馬唑侖的使用劑量低于女性，即提示了性別差異對苯磺酸瑞馬唑侖的藥效學及藥代學有一定的影響?？紤]不同性別間藥物的吸收、利用、體內分布及代謝存在差異，Sun 等［20］報道年輕女性需要更高的苯二氮?類藥物劑量，隨年齡的增長劑量減少，可能與女性內源性性激素（雌激素和黃體酮） 影響海馬體和邊緣系統的GABA 受體有關［21］。后來，Masui 等［22］研究發現女性瑞馬唑侖清除率約比男性高10%，其結果與女性較高的羧酯酶活性和去脂體質（FFM）［23］密不可分，也進一步解釋了Buchanan等［21］發現的全麻女性受檢者拔管時間比男性快3～5 min的結論。

本研究阿芬太尼劑量設為5 μg/kg，苯磺酸瑞馬唑侖起始劑量設為0.2 mg/kg，所有受檢者均未出現低氧血癥、呼吸抑制、心動過緩等不良反應，僅1 例女性出現低血壓，提示復合阿芬太尼5 μg/kg時苯磺酸瑞馬唑侖對胃鏡置入受檢者循環功能、呼吸功能影響較小，不良反應發生率低，具有良好的安全性。然而，出現1 例女性受檢者鎮靜無效，5 例受檢者（包含3 名女性，2 名男性）出現呃逆，可能與給藥給藥速率和劑量影響有關［24］。本研究也存在一定的不足，樣本量較小，只比較性別因素引起的瑞馬唑侖量效差別，其具體機制仍需要擴大樣本量進一步探究；選擇ASA分級Ⅰ、Ⅱ級、體重指數19～24 kg/m2、以及年齡18～60 歲的受檢者作為研究對象，ASA 分級Ⅲ級及以上和年齡因素（如老年、兒童）對受檢者的影響有待進一步研究。

綜上所述，阿芬太尼復合瑞馬唑侖用于無痛胃鏡檢查的量效關系存在性別差異，且男性ED50低于女性。