數智中醫（聞）嗅診研究進展

張 玫，鐘 瑞，魏旭煦，張曉雨，代倩倩，林家燕，趙 晨，蔣 寅，商洪才

1. 北京中醫藥大學中藥學院（北京 102488）

2. 北京中醫藥大學東直門醫院中醫內科學教育部/北京市重點實驗室（北京 100700）

3. 中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所（北京 100700）

中醫辨證是醫家遣方用藥的重要依據，“望、聞、問、切”四診合參是中醫基礎診斷的核心方法[1]。四診中的“聞診”包括依靠聽聲音的“聽診”和依靠嗅氣味的“嗅診”，是指通過聽聲音和嗅氣味以了解健康狀況、診察疾病的方法。其中“嗅診”是指嗅辨患者身體氣味與病室氣味以診察疾病的方法[2]。

古代醫家以嗅診指導臨床有著悠久的歷史[3]。最早關于“嗅診”的記載可能是《黃帝內經·素問·金匱真言論》中提到：“肝……病之在筋，其臭臊；心……病之在脈，其臭焦；脾……病之在肉，其臭香；肺……病之在皮毛，其臭腥；腎……病之在骨，其臭腐”，提出了“五臭”的概念?！吨芏Y·天官冢宰》中記載了西周時期“疾醫掌養萬民之疾病……以五氣、五聲、五色眡其死生”，這說明當時的醫生就已經會根據病人的氣味、聲音、面色等判斷其生死?！峨y經·十四難》中記載：“肝色青，其臭臊……心色赤, 其臭焦……脾色黃，其臭香……肺色白，其臭腥……腎色黑，其臭腐”，《難經·四十九難》中記載：“心主臭，自入為焦臭，入脾為香臭，入肝為臊臭，入腎為腐臭，入肺為腥臭。故知心病傷暑得之，當惡焦臭”，分別描述了五臟的“色”與“臭”，將嗅氣味作為一種診斷方法。秦漢時期，中醫藥開始興起，人們逐漸理解疾病、積累診療經驗，《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈》中描述了氣味“濁唾腥臭”，為肺中熱壅毒蘊、血敗肉腐，釀成癰膿之象。晉唐宋金元時期，中醫藥理論逐漸形成一套完整的體系，對聞診的進一步重視使得嗅診也隨之發展起來。晉代王叔和的《脈經》中提到扁鵲推斷病危的方法有“病患尸臭者，不可治”；以及“熱病……身麻臭，伏毒傷肺”，認為黃疽病人出現臭氣等氣味變化為肺脾兩臟氣絕之死候。到明清時期，嗅診的運用愈發頻繁，漸成學說。清代戴天章在《廣瘟疫論》中提出診傷寒要五辨，首先辨氣，“風寒氣從外收斂入內，病無臭氣觸人，間有作臭氣者，必待數日轉陽明腑證之時，亦只作腐氣，不作尸氣?！痹诤甏蟮闹嗅t診斷史中，嗅診的重要性可見一斑。

中醫認為，人體的各種氣味都是在臟腑生理活動和病理變化過程中產生的。在疾病情況下，由于邪氣侵擾，氣血運行失常，臟腑機能失調，穢濁排除不利，產生腐濁之氣，可表現出體氣、口氣、分泌物、排泄物的氣味異常[2]。因此，基于嗅診辨別氣味變化可以判斷臟腑的生理和病理變化，為診病、辨證提供依據。然而，嗅診在中國古代多憑醫者主觀嗅覺而定，缺乏客觀依據與標準，也導致難以傳承。研究發現，人類嗅覺會受到衰老影響[4-5]，也與性別有關。普遍來說，女性比男性嗅覺更加靈敏，這在非人靈長類動物中也得到證實[6-7]。人類對物質的敏感程度也有所不同，存在個體差異，可能存在對各自嗅覺較為敏感的物質[8]。而且，如果長期生活在某種氣味中，人們對該氣味辨識的閾值也會下降，可謂“入芝蘭之室，久而不聞其香；入鮑魚之肆，久而不聞其臭”[9]。此外，人類的嗅覺也會受到心理因素的影響[10]。上述因素都表明，嗅診的標準化、客觀化是中醫藥學領域亟待解決的問題。

近年來，隨著分析化學、生物醫學工程等理工科迅猛發展，特別是人工智能技術從20 世紀中期發展至今日臻成熟，“數智中醫”在醫療領域的應用場景亦愈發豐富[11-13]。而嗅診作為一種無創診斷方法也更加受到重視，推進了中醫嗅診逐漸向數據化、標準化、客觀化、智能化方向發展，目前已初步形成了數智中醫聞嗅診研究方向，這是對中醫嗅診的重要傳承與創新。數智中醫聞嗅診的研究內容不僅包括通過分析患者的體味、口鼻氣息，以及分泌物和排泄物等產生的氣味來判斷患者的健康狀況和疾病類型，還包含發展對病人氣味進行分析的分析方法、關鍵技術以及研發相關科學儀器，建立各種疾病氣味數據庫，健全人體氣味學等，從而為臨床診斷提供定性定量的數智化標準。本文綜述了現階段與數智中醫嗅診相關的研究對象、分析方法和科學儀器，概述了相關醫學應用，總結了目前存在的挑戰，并對中醫智能嗅診領域在未來的發展進行了展望。

1 數智中醫嗅診的分析對象

嗅診的分析對象主要包括病體之氣與病室之氣，通過嗅辨患者身體氣味、分泌物和排泄物氣味，以及病室氣味達到診察疾病的目的。通過定性定量分析樣品中的無機氣體分子或揮發性有機物（volatile organic compounds, VOCs）等，再經過數據處理，對疾病及中醫證型進行診斷。其中，病體之氣是指病體散發的各種異常氣味，主要包括口氣、汗氣、痰涕之氣、嘔吐物之氣、排泄物之氣等，分別來自患者皮膚、黏膜、呼吸道、胃腸道、嘔吐物、排泄物、分泌物、膿液和血液等（圖1）。不同個體年齡、性別、遺傳基因、生理特征、新陳代謝產物均有很大差別，正常和病理狀態下的人體代謝以及與微生物群的相互作用也會影響呼出氣體中的化合物成分[14]。因此，病體之氣為數智中醫嗅診研究提供了主要的分析對象。病室之氣則因氣味從病體發展到充斥病室，說明病情危重。臨床上通過分析病室氣味，也可作為推斷病情及診斷特殊疾病的參考。

圖1 數智中醫嗅診中病體之氣的來源Figure 1. The source of sickness smell in olflactory diagnosis of smart TCM

1.1 口氣

在中醫診斷學中，“口氣”是指從口內呼出的穢濁臭氣，又名口臭、口殠。中醫認為口氣源于五臟六腑功能失調，《諸病源候論》中寫道：“五臟六腑不調，氣上胸膈……蘊積胸膈之間，而發于熱，沖發于口，故令臭也?！敝袊糯t家注意到多種類型的口氣，如口酸，指口中自覺有酸味，甚者聞之有酸味[15]?！吨T病源候論》中有云：“唁酸者，上焦有痰，脾胃有宿冷，故不能消谷，谷不消則脹，滿而氣逆，所以好隱而吞酸，氣息醋息”，認為口酸是胃冷不能化食而致。又如口臭，元代朱震亨《丹溪手鏡》中“妨于食（肝傷脾），病至先聞腥臊臭”，清代葉天士《臨證指南醫案》中“內應乎肝……口氣皆臭”，均是在不同的肝病情況下對病人產生的肝臭及其辨證的詳細敘述?？诔艚^大多數情況都是由口腔內部疾病引起的，如牙齦炎、牙周炎、齲齒等[16-17]，消化系統和呼吸系統疾病也可引起口臭，一些糖尿病患者在出現酮癥酸中毒時呼出氣會有爛蘋果氣味[18]。有些肝功能損害嚴重的患者呼出氣中會帶有特殊鼠臭味，俗稱肝臭[19]?；颊吆舫龅漠愇稓怏w中被認為存在提示各種疾病的重要生物標志物。

口氣的氣味取決于呼出氣中化合物的成分，成分特征也反映著人體各種生理和病理狀況[20]。在過去幾年中，呼出氣的異常氣味與呼出氣分析引起了研究人員的極大興趣。人體的呼出氣主要包括無機氣體分子，如氮氣、氧氣、二氧化碳、水蒸氣、惰性氣體和種類繁多的微量VOCs。人體呼出氣中含有大量VOCs，既包括代謝活動產生的內源性VOCs，也包括通過飲食和環境攝入的外源性VOCs[21-24]。這些VOCs 可溶解于血液中，隨循環系統通過肺泡進入呼吸道。呼出氣分析不僅被用于了解人體新陳代謝情況，還因其具有非侵入性和連續采樣的可能性，因而具有巨大的臨床潛力[25]。呼出氣分析可用于疾病的早期診斷與篩查[26-29]、重癥監護[30-31]、手術期間及手術前后的監測[32-35]等。但呼出氣中VOCs 含量低也為準確定性定量分析帶來挑戰，這就需要在樣品采集、VOCs 富集，以及提升儀器性能、提高檢測靈敏度等方面不斷突破創新。需要指出的是，近年來雖然不斷有以呼出氣為分析對象的研究發表[20,36]，與呼出氣分析相關的關鍵技術、儀器研發、算法開發均受到關注，但以中醫（聞）嗅診為關注點的呼出氣分析研究尚未見報道。

1.2 汗氣

中醫學理論認為汗液是由津液所化生，在《黃帝內經》中有“心在液為汗”的論述；《臨證指南醫案·汗》中用“陽加于陰，謂之汗。由是推之，是陽熱加于陰，津散于外而為汗也”概括了出汗機理[37]。目前中醫嗅診對汗液氣味的關注較少，已有的相關報道主要涉及腋臭。腋臭又稱“胡臭”“體氣”“狐臭”“腋氣漏”等，最早記載于《肘后備急方》，其余中醫著作對腋臭也有記載，如《諸病源候論》曰：“此亦是氣血不和，為風邪所搏，津液蘊瘀，故氣濕臭”；又如《三因方》有云：“夫胡臭者，多因勞逸汗漬，以手摸而嗅之，故清氣道中受此宿穢，故傳而為病。方論有天生臭之說，恐未必竟然[38]?！蹦壳霸谥嗅t學文獻中，除了“腋臭”被認為是與汗出氣味相關的描述之外，其余關于疾病、證型與汗氣的關系鮮有文獻報道。中醫診斷學對病理性汗出的主要關注點集中在出汗量異常，以及基于有無汗出、汗出時間、部位做出對疾病的診斷。事實上，汗液能夠傳遞的信息相當豐富，已知細胞外液是汗液的重要組成部分，因此，汗液中溶質的濃度被認為與該溶質在血液中的濃度直接相關。汗液中包含數百種化學成分，包括電解質、代謝物、激素、微量元素、藥物等，此外，皮膚分泌汗液的速度和汗量均能夠反映健康信息。因此，汗液/汗氣分析有望在未來作為血液分析的非侵入性替代診斷方法。目前基于對汗液中VOCs 的分析已被用于診斷癌癥[39-40]、預警癲癇[41]、判斷情緒壓力[42]、法醫學追蹤犯罪[43]等，這些研究實例為未來智能中醫嗅診開展汗氣分析提供了寶貴經驗。

1.3 痰涕、嘔吐物、排泄物之氣

中醫學所說的“痰涕之氣”包括鼻腔和咳吐物的氣味。痰液、鼻涕、嘔吐物與排泄物的異味均屬中醫嗅診關注的范疇，可在中醫學典籍中發現對上述異常氣味與疾病/證型關系的描述。近年來分析化學和臨床檢測等領域已有對痰液、嘔吐物與排泄物中VOCs 進行分析的應用，但以中醫嗅診為關注點的研究尚未見報道。

正常狀態下，人體排出的少量痰和涕無異常氣味。中醫認為咳吐濁痰膿血，腥臭異常者，多為肺癰，是熱毒熾盛所致；若咳痰黃稠味腥者，是肺熱壅盛所致[44]?！侗静菥V目》曰：“腦崩臭穢，是下虛”，濕熱內蘊，熱移于腦，則會出現流涕黃濁，氣味腥臭[15]?！蹲C治要訣·諸嗽門》指出，勞咳患者咳痰氣味：“勞咳有久嗽成勞者，有因久病勞咳者，其證往來寒熱或獨熱無寒，咽干嗌痛，精神疲極，所嗽之痰或時有血腥臭異常?！蹦壳疤狄褐蠽OCs 分析已被用于輔助診斷嚴重哮喘[45]和肺結核[46]，也被用于識別細菌定植與感染[47-49]。關于嘔吐，中醫學理論認為嘔吐是胃氣上逆所致，臨床診斷時通常會結合嘔吐物的形態、氣味與病人嘔吐時的表現做出診斷。中醫嗅診認為：嘔吐物清稀，無臭味，多屬胃寒；氣味酸腐臭穢者，多屬胃熱；嘔吐未消化食物，氣味酸腐，為食積；嘔吐膿血而腥臭，多為內有癰瘍[2]。在實際應用中，嘔吐物中的成分，包括VOCs，常被用于確定引起中毒的毒性物質[50-51]。在中醫診斷學中，排泄物之氣主要指尿液和糞便等散發的氣味?！额愖C治裁·三消論治》曰：“小水不臭反甜，此脾氣下脫癥最重?！蹦蛞簹馕稅撼羰怯捎跐駸醿忍N膀胱?！毒霸廊珪分刑岬剑骸凹俸??；饦O似水也……以致下利純清水，而其中仍有燥糞，及失氣極臭者，察其六脈，必皆沉滑有力，此陽證也?！敝嗅t學理論認為大便酸臭難聞，為腸有積熱；溏瀉而腥者，多為脾胃虛寒；大便泄瀉臭如敗卵，夾有不消化食物、矢氣酸臭者，為傷食。小便黃赤混濁，有臊臭氣味，多屬膀胱熱；尿甜有爛蘋果氣味者，為消渴[2]。此外，經帶之味也可指征疾病，《醫宗金鑒·婦科心法要訣·調經門》曰：“凡血為熱所化，則必稠粘臭穢；為寒所化則必清澈臭腥”“若形清腥穢，乃濕淤寒虛所化也”，即多因濕熱、寒濕所致。已有多項研究表明，尿液和糞便VOCs 可提供生物標志物用以診斷疾病，如新生兒篩查[52]、惡性膽道狹窄[53]、結直腸炎/癌[54-57]等，這些研究為未來中醫智能嗅診領域的發展提供了可靠的臨床依據。

2 數智中醫嗅診的分析技術、方法與儀器

正所謂“工欲善其事，必先利其器”，自法國化學家Antoine Lavoisier 建立了世界上第一套測量呼吸過程的實驗裝置以來，人類在分析化學與精密儀器制造領域不斷取得進展，這也為大力推進數智中醫嗅診發展提供了可能[58]。本文以呼出氣分析為代表，分類介紹了目前可用于數智中醫嗅診的主要分析技術，包括色譜、質譜（mass spectrometry, MS）、光譜、離子遷移譜（ion mobility spectroscopy, IMS）、電子鼻等，并對各種技術方法的優越性進行了總結。

2.1 色譜分析

常見的色質聯用方法集成了色譜的優良分離能力和質譜的高靈敏度檢測等優勢，均可用于VOCs 分析，包括氣相色譜-質譜聯用（gas chromatography-mass spectrometry, GC-MS）、液相色譜-質譜聯用（liquid chromatography-mass spectrometry, LC-MS）和毛細管電泳-質譜聯用（capillary electrophoresis-mass spectrometry, CEMS）等。

GC-MS 分析目前是VOCs 檢測的金標準，其主要優勢在于GC 具有強大的分離能力以及GC-MS 分析具備標準譜庫[59]。對于分析呼出氣冷凝液、尿樣、糞便等非氣體樣品中VOCs 的需求，GC 可提供頂空進樣方式，因此，GC-MS 是目前對VOCs 分析使用最為廣泛的方法。但采用GC-MS 分析呼出氣中VOCs 也并非完美的解決方案，因為呼出氣中VOCs 含量非常低，在正常生理新陳代謝條件下，人體呼出氣中VOCs 濃度約為10-12～10-9mol·L-1[60]。而GC-MS 分析VOCs，尤其是采用頂空進樣方式時，若VOCs 水平低于百萬分之一體積（parts per million by volume,ppmv），則很難準確定量。研究者通過對比實驗證明了GC-MS 更適合監測含有大量高濃度VOCs的樣品[59]。當然，采用GC-MS 方法分析VOCs也在不斷被優化[61]，建立了通過富集等方式提高檢測靈敏度的解吸氣質譜聯用分析方法[62-63]、頂空固相微萃取氣質譜聯用分析方法[64-65]、二維GC-MS（GC×GC）分析方法[66]等。此外，GC-MS 儀器硬件也在不斷革新[67-69]，圖譜識別算法也變得對用戶更加友好且功能強大，有學者建立了基于呼吸分析的智能COVID-19 篩查平臺[70]。值得一提的是GC-MS 儀器的國產化和小型化，目前禾信儀器、聚光科技、皖儀科技、譜育科技等多家國內儀器公司均已在GC-MS 領域具有一定影響力。便攜GC 和GC-MS 也為VOCs 樣品的現場分析提供了可能[68-69,71]。

相較于GC-MS，LC-MS 更適合分析高沸點的VOCs[72-73]；CE-MS 的優點是適用于親水性代謝物VOCs、分離效率高且分析耗時短[74-75]。但LC-MS 和CE-MS 均不是VOCs 分析的首選方法，二者的一個共性缺點是沒有標準譜庫。近年來敞開式離子化技術迅猛發展，一系列質譜直接分析新方法被開發出來，因此采用LC-MS 和CE-MS分析VOCs 的研究就越來越少。

2.2 質譜分析

雖然GC-MS 是目前應用最廣泛的VOCs 分析方法，但常規GC-MS分析往往局限于實驗室環境，且分析時間相對較長。針對上述問題，研究者們開發了一系列質譜直接分析方法。這類方法無需對樣品進行分離、富集、衍生化等前處理，使質譜分析過程更為便捷。此外，針對VOCs 分析的微型質譜關鍵技術也不斷取得突破，相應的數據處理算法也在蓬勃發展[76]，這些都為即時呼出氣現場檢測的實現提供了可能，極具應用前景。

2.2.1 質子轉移反應質譜

質子轉移反應質譜（proton-transfer reaction mass spectrometry, PTR-MS）是目前實時檢測氣體樣本中痕量VOCs 最常用的方法[77-80]。PTR-MS應用了真空化學電離方法，常規的PTR-MS 采用H3O+作為反應離子，因大多數VOCs 的質子親和性都高于水分子，因此在漂移管中H3O+會將質子傳遞給這些VOCs 使其離子化。隨后也有學者發展PTR-MS 使其擁有了更多的反應離子種類，方法的適用范圍得到了拓展[81-82]。PTR-MS 可實現定量分析，這是由于漂移管長度固定，且特定種類的VOC 從H3O+獲得質子的反應動力學常數也恒定。但需注意呼出氣中存在萜烯類VOCs，它們可能會在漂移管中發生碎裂，因而絕對定量更為復雜[83-85]。PTR-MS 分析主要優勢之一在于質子轉移反應幾乎不會使產物離子發生碎裂，這有利于從譜圖中定性識別VOCs[86]，此外，定性準確性也取決于質量分析器的種類，因此催生出PTR-TOF-MS[83,87-88]、PTR-QiTOF-MS[89-91]等PTR-MS 新儀器。

2.2.2 選擇離子流管質譜

選擇離子流管質譜（selected-ion flow-tube mass spectrometry, SIFT-MS）也采用真空條件下的化學電離方法，可實現對呼出氣樣品中VOCs 待測物的直接質譜分析[92]。SIFT-MS 是一種成熟方法，它首先通過電子轟擊或微波放電產生H3O+、NO+或O2+試劑離子[93-96]。由于不像常規PTRMS 的試劑離子僅有H3O+一種，SIFT-MS 先將試劑離子引入四極桿進行篩選，再導入氦緩沖漂移管中與待測VOCs 分子發生電荷轉移反應。在分析普通環境氣體時，由于很多離子反應動力學已被研究得頗為透徹，研究人員可據此將質譜信號強度直接轉化為待測物的絕對濃度。但在分析呼出氣VOCs 含量時情況變得較為復雜，這是由于樣品濕度大[97]，還需要考慮到可能形成水合離子等因素。早期SIFT-MS 多采用四極桿質量分析器，近年來也出現了SIFT-TOF-MS 新儀器[98]，以及在漂移管中施加電場[99]等質譜硬件改進。

相較于常規PTR-MS，SIFT-MS 在VOCs 定性分析上可能更具優勢，這是因為它可以通過改變試劑離子，使特定化合物的分析更具選擇性[100]。PTR-MS 靈敏度更高，因為樣品氣體本身在漂移管中充當了緩沖氣體，從而避免了樣品被稀釋。而且PTR-MS 不需要在漂移管前端放置四極桿，儀器構成也更加簡單。此外，SIFT-MS 和PTR-TOFMS 之間數據輸出的可移植性也引起了關注[101]。

2.2.3 二次電噴霧電離質譜

二次電噴霧電離質譜（secondary electro-spray ionization mass spectrometry, SESI-MS）可以視作是常規電噴霧質譜在電離氣態分析物時的特殊情況，如電離待測物蒸氣。SESI-MS 先通過納升電噴霧產生反應物離子團簇（在呼出氣分析中主要為H3O+），繼而反應物離子與噴霧羽流中的待測物蒸氣混合，產生的電離蒸氣被吸入質譜儀進行分析。在分析一般氣體樣品時，SESI-MS 的電離機制已被證明是基于氣態分子-離子反應[102]。然而，呼出氣樣品濕度高，SESI-MS 分析呼出氣的電離機制可能更接近待測物蒸氣與帶電微液滴的相互作用。SESI-MS 分析呼出氣已被用于疾病診斷[103-105]，包括睡眠呼吸暫停監測[106]、兒童哮喘的診斷與管理[107]、細菌感染[108]、肺囊性纖維化[109]等。與PTR-MS 或SIFT-MS 相 比，SESIMS 中的電離發生在更高壓力下（105Pa 相較于約102Pa），這使得SESI-MS 在分析較大分子時具有更高的離子化效率[110]。

2.2.4 電噴霧萃取電離質譜

電噴霧萃取電離質譜（extractive electrospray ionization, EESI-MS）是基于電噴霧的常溫常壓直接質譜分析技術。EESI-MS 采用“Y 形”的雙噴霧形式，一支噴霧負責將電場能量轉移到帶電的溶劑微滴上，形成具有一定能量的初級試劑離子；另一支噴霧負責提供中性待測物微液滴。接下來初級試劑離子與中性待測物在三維空間中接觸、碰撞，發生能量與電荷的傳遞，完成待測物的離子化過程[111]。EESI-MS 與SESI-MS 的相似之處在于二者都是中性待測物與帶電初級試劑離子之間碰撞發生反應，實現了待測物離子化，主要區別在于待測物在EESI 中是以微液滴的液體形態被提供，而在SESI 中則是以待測物蒸汽等中性氣體形式被提供。因此，SESI-MS適用于VOCs 等氣態樣品的分析，而EESI 可能樣品范圍更廣，還包括液體樣品等。近年來基于EESI-MS 對呼出氣進行分析也拓展了很多臨床應用[112]，如肺癌[113]和慢性腎病[114]患者的鑒別等。應當指出的是，SESI-MS 與EESI-MS 分析的定性、定量能力也與是否使用高分辨質量分析器密切相關。

2.2.5 等離子體質譜

等離子體質譜是一大類環境電離質譜技術，其電離機制通常涉及通過等離子體與環境空氣中的大氣水相互作用形成的H3O+簇對分析物進行質子化[115-116]，因此所獲得的質譜圖通常不含有繁雜的碎片離子峰，而主要生成易于解釋的質譜圖。等離子體質譜離子源不依賴于高純度溶劑，其普遍優勢在于結構簡單堅固且價格低廉。目前基于等離子體電離技術已經研發出多款離子源，都可以實現對呼出氣的分析[117]，如實時直接分析（direct analysis in real time, DART）[118-120]、大氣壓輝光放電（atmospheric-pressure glow discharge,APGD）[121-122]、流動大氣壓余輝電離（flowing atmospheric-pressure afterglow, FAPA）[121,123-124]、介質阻擋放電電離（dielectric-barrier discharge ionization, DBDI）[125]、低溫等離子體電離（low temperature plasma ionization, LTPI）[124,126]等。

2.2.6 光致電離質譜

光致電離（photoionization, PI）是指光子與原子或分子相互作用形成離子的物理過程，其主要優點包括離子化效率高，生成的質譜圖碎片離子峰少，易于解釋。目前基于PI 也已開發出許多質譜技術用于呼出氣分析，如大氣壓光離子化（atmospheric pressure photoionization, APPI）[127]、大氣壓或中壓激光離子化（atmospheric/medium pressure-laser ionization, APLI/MPLI）[128-129]等。此外，PI 也是離子遷移譜檢測呼出氣常用的離子化方法[130]。

2.3 光譜分析

光譜分析方法是通過測量物質與輻射能作用時其內部發生量子化的能級間躍遷產生的發射、吸收或散射輻射的波長和強度來鑒別物質，以及確定其化學組成和相對含量的方法。目前光譜分析應用于臨床呼出氣檢測主要使用近紅外和中紅外光源，主要優勢在于可在非接觸且無損傷條件下對樣品進行測量，且操作簡便，易對非專業人員推廣普及[131]。

常見的呼出氣光譜分析手段包括傅里葉變換紅外光譜（Fourier transform infrared spectroscopy,FTIR）[132-137]、可調諧半導體激光吸收光譜（tunable diode laser absorption spectroscopy,TDLAS）[131,138-139]、光腔衰蕩光譜（cavity ringdown spectroscopy, CRDS）[140-142]、光聲光譜（photo acoustic spectroscopy, PAS）[143]等。光譜法分析呼出氣樣品的檢測目標物通常是呼出氣中的無機氣體分子，其中FTIR 是目前光譜法分析呼出氣樣品的主流技術，它利用不同物質在紅外區不同波長下的吸收特征實現對物質的鑒別，具有快速穩定、技術成熟的特點，已有相應的市售產品[144-146]。

2.4 電子鼻

電子鼻也稱人工嗅覺系統，其設計靈感源于對生物嗅覺系統的模仿[147]。生物嗅覺系統包含嗅上皮組織、嗅球和大腦皮層三部分，分別起到氣味感知、氣味信號處理傳輸和形成嗅覺的作用。因此，典型的電子鼻包括氣敏傳感器陣列、信號處理電路和模式識別單元三個組成部分。傳感器是電子鼻最核心的組件單元，目前常見的傳感器類型主要包括金屬氧化物、導電聚合物、場效應晶體管和石英晶體微天平等，對這些結構和材料的不斷優化提高了分析復雜氣體混合物的能力。近年來，人工智能徹底改變了電子鼻領域，如人工神經網絡、深度卷積神經網絡、尖峰神經網絡算法等。目前電子鼻已被廣泛應用于哮喘[148]、感染[149-151]、肺癌[152]、胃腸道疾病[153]等多種疾病的診斷與監測。研究人員通常描述電子鼻能提供樣品中揮發性成分的整體信息，即獲得模擬嗅覺“指紋”數據的原因是將數據處理并入了電子鼻分析的定義之內。然而，可能由于歷史習慣等，在描述色質聯用、質譜或光譜分析時，往往用“分析”代表定性、定量檢測樣品中某（幾）種成分的過程，但實際這些分析也必然是需要數據處理和算法支持的，依據測得的定性、定量結果，最終同樣可以實現對樣品的分類判別等。近年來隨著電子鼻微型化的發展，也出現了微型化的傳感器，如微機電系統（micro electro mechanical systems, MEMS）[154]。MEMS 是自主的、毫米或微米級的獨立智能系統，由傳感器、執行器和微能源組成，通過芯片上的微電路和微機械技術集成?；谖C電系統的電子鼻（MEMS-based enose）也已被應用于分析呼出氣輔助診斷疾病，如糖尿病[155]等。

3 數智中醫嗅診的臨床應用與潛力

目前VOCs 分析已經越來越多地應用于臨床樣品的檢測，主要應用場景包括對呼吸系統、消化系統、循環系統、神經系統疾病的區分與辨識等。用于VOCs 分析的臨床樣品來源多數為呼出氣，也有血液和糞便樣品等。本文對目前已經進行到臨床試驗階段的VOCs 分析進行了歸納，見表1。

表1 進行VOCs分析的臨床試驗Table 1. Clinical trials involving VOCs analysis

在上述臨床試驗中，絕大多數試驗均表明VOCs 指紋譜可以表征人體代謝變化，特征VOCs的定性、定量分析已被明確可以輔助多種疾病的診斷，這些結論為中醫嗅診的客觀化、數智化發展奠定了良好的先行基礎。當然，上述臨床研究也提出了亟待解決的問題，如呼出氣濕度大、呼出氣中VOCs 含量低，需提高檢測靈敏度等。在這些方向上進行技術提升將有助于大幅提高VOCs 分析的準確性，可能的方法包括發展VOCs富集技術，以及提升檢測儀器的性能等。

4 結語

中醫診斷學的基本原理可以概括為“由表及里”。中醫病證與人體氣味變化密切相關，嗅診正是基于這些相關性來“司外揣內”，用于辨別病證性質。本文系統梳理了中醫嗅診的歷史淵源與發展、可用于嗅診的樣品來源、可服務于中醫嗅診的現代分析技術，并歸納總結了目前與嗅診相關的臨床試驗實例。隨著新技術方法的不斷發展，大數據與人工智能的日臻成熟，基于國產精密儀器制造業與中醫嗅診理論深度融合的數智中醫嗅診即將迎來實現客觀化、智能化、智慧化的時代，這不僅有利于中醫診斷技術的傳承，也必將促進中醫現代化發展。