多模式鎮痛在肝癌肝切除患者中有效性及安全性的Meta分析

周夢云，龔財芳，游 川

1. 川北醫學院附屬醫院重癥醫學科（四川南充 637000）

2. 川北醫學院附屬醫院肝膽外一科（四川南充 637000）

肝癌是全球常見惡性腫瘤之一，中國有著全世界超過50%的肝癌患者，肝癌在我國惡性腫瘤死亡率中排名第二[1-3]。目前，手術治療仍是肝癌首選的治療方式，肝切除術在肝癌治療中占據主要地位[4]。術后疼痛是肝切除術后最常見的并發癥，患者對疼痛信號過度警覺，誘發恐懼回避行為，進而影響術后恢復[5]。隨著醫療技術不斷進步，圍術期疼痛管理越來越受到醫護人員的重視，肝切除術后疼痛控制不佳會降低患者活動能力，導致深靜脈血栓、肺栓塞和肺炎等并發癥的發生率增加，有效的疼痛控制可以改善術后恢復和長期手術效果。阿片類鎮痛劑是圍術期疼痛管理的常見藥物，然而，阿片類藥物與一些副作用有關，如增加鎮靜、嗜睡和瘙癢以及惡心、嘔吐和呼吸抑制的風險。多模式鎮痛（multimodal analgesis,MMA）最早由Kehlet 博士于1993 年提出，是指全身給藥≥2 種或聯合使用≥2 種具有不同作用機制的鎮痛方式，如區域神經、中樞神經和周圍神經阻滯，通過不同的疼痛調節方式提高鎮痛效果并將副作用降至最低，為患者術后快速康復創造有利條件[6]。MMA 在減輕患者術后疼痛、縮短住院時間方面顯示出一定優勢[7-8]。然而，目前對于肝癌患者圍術期MMA療效的分析還很有限。本研究旨在通過Meta 分析探討MMA 對肝癌肝切除患者的有效性及安全性，為進一步促進肝癌患者術后康復提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

①研究類型：關于MMA 對肝癌肝切除患者術后康復影響的隨機對照試驗（randomized controlled trials, RCTs）；②研究對象：經影像學檢查、穿刺活檢病理確診為肝癌，無手術禁忌證并行肝切除術者；③干預措施：試驗組采用MMA方案，對照組采用傳統單一鎮痛方案；④結局指標：術后疼痛評分、術后首次排氣時間、住院時間及術后不良反應發生率。

1.1.2 排除標準

①非中、英文文獻；②數據不全或經轉換仍無法滿足要求的文獻；③研究對象為肝膽管結石行肝切除術或肝移植患者的文獻；④無法獲取全文的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方（Wanfang Data）、中國知網（CNKI）、維普（VIP）、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase 等數據庫，搜集關于肝切除圍手術期行MMA 的RCTs，檢索時限均為建庫至2022 年6 月，采取主題詞和自由詞相結合的檢索方式，并手工檢索納入文獻的參考文獻。中文以多模式鎮痛、無痛、疼痛管理、肝癌、肝切除、肝臟切除、肝部分切除為檢索詞；英文以multimodal analgesia、analgesia、pain management、pain control、hepatectomy、liver cancer、hepatic carcinoma、liver resection、partial hepatectomy、liver neoplasms 為檢索詞。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 名研究人員獨立篩選文獻，根據預先制定的納入與排除標準提取資料。提取資料包括：文題、發表日期、第一作者、樣本量、試驗組和對照組的干預措施、研究類型及結局指標。對難以判斷是否納入的研究，與第3名研究者討論后決定。

1.4 文獻質量評價

由2 名研究人員根據Cochrane 手冊針對RCT的偏倚風險評價工具ROB 1.0[7]，獨立對所有納入文獻從隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、結局數據完整性、選擇性報告研究結果以及其他偏倚等7 個方面進行質量評價，如遇分歧，與第3名研究者討論解決。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.4 軟件進行數據分析。計量資料以均數差（mean difference, MD）或標準化均數差（standardized mean difference, SMD）表示，計數資料以相對危險度（relative risk, RR）表示，計算95%置信區間（confidence interval，CI）。納入研究的異質性采用χ2檢驗進行分析，同時結合I2值判斷異質性大小，若P＞0.1 且I2＜50%，則認為研究間異質性較小，采用固定效應模型（fixed effects model, FEM）； 若P≤0.1 且I2≥50%，則認為研究間異質性較大，采用隨機效應模型（random effects model, REM），并進行敏感性分析尋找異質性來源，通過漏斗圖評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

檢索共獲得相關文獻718 篇，經逐步篩選，最終納入11 篇文獻[8-18]，其中中文文獻8 篇、英文文獻3 篇，文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻基本特征與偏倚風險評價結果

所納入的11 篇文獻均為RCT，MMA 干預方式涉及切口逐層浸潤[8-9,16]、靜脈注射給藥[8-10,13-14,16-17]、口服給藥[13,17]、胸膜腔內鎮痛[18]、疼痛教育[11-12,15]、心理護理[11-12,15]等。納入文獻的基本特征見表1。

5 篇[8,11,13,16-17]文獻以隨機數字表法進行分組，1 篇[14]以計算機隨機法進行分組；1 篇[17]以不透明信封進行分配隱藏，1 篇[17]對研究者、受試對象及結果測評者設盲，1 篇[9]對受試對象及研究者設盲，1 篇[16]對結果測評者設盲。納入文獻的基線資料均具有可比性，均具有完整的結局指標資料，均不存在選擇性報道的情況，見圖2。

圖2 納入文獻的偏倚風險圖Figure 2. Risk of bias of the included studies

2.3 Meta分析結果

2.3.1 術后疼痛

10 項研究[8-17]報道了實施MMA 對患者術后疼痛的影響，根據不同時間點（12 h、24 h、48 h）的疼痛評分進行亞組分析，見圖3。①術后12 h疼痛評分：8 項研究[9-15,17]報道了MMA 對患者術后12 h 疼痛的影響，研究間具有異質性（P=0.01，I2=71%），采用REM，結果顯示MMA 組疼痛評分較對照組低[SMD=-1.57，95%CI（-1.90，-1.25），P＜0.001]。②術 后24 h 疼 痛 評 分：10 項研究[8-17]報道了MMA 對術后24 h 疼痛的影響，研究間具有異質性（P＜0.001，I2=89%），采用REM，結果顯示MMA 組疼痛評分較對照組低[SMD=-1.57，95%CI（-2.04，-1.11），P＜0.001]。③48 h 疼痛評分：9 項研究[8-9,11-17]報道了MMA對術后48 h 疼痛的影響，研究間具有異質性（P＜0.001，I2=85%），采用REM。結果顯示MMA組疼痛評分較對照組低[SMD=-1.09，95%CI（-1.48，-0.69），P＜0.01]。

圖3 術后疼痛評分森林圖Figure 3. Forest plot of postoperative pain scores

2.3.2 術后首次排氣時間

3 項研究[8-9,16]報道了MMA 對術后首次排氣時間的影響，研究不具備顯著異質性（P=1.00，I2=0%），采用FEM，結果顯示MMA 組術后首次排氣時間短于對照組[MD=-6.21，95%CI（-8.15，-4.26），P＜0.01]，見圖4。

圖4 術后首次排氣時間森林圖Figure 4. Forest plot of the first postoperative exhaust time

2.3.3 住院時間

4 項研究[8-9,16,18]報道了MMA 對住院時間的影響，研究間異質性較?。≒=0.14，I2=45%），采用FEM，結果顯示MMA 組住院時間短于對照組[MD=-3.36，95%CI（-3.63，-3.09），P＜0.01]，見圖5。

圖5 住院時間比較森林圖Figure 5. Forest plot of the hospital stay

2.3.4 術后不良反應發生率

7 項研究[8-10,14,16-18]報道了MMA 對術后不良反應發生率的影響，研究間不具備顯著異質性（P=0.94，I2=0%），采用FEM，結果顯示MMA組不良反應發生率較對照組低[RR=0.65，95%CI（0.50，0.85），P＜0.01]，見圖6。

圖6 術后不良反應發生率森林圖Figure 6. Forest plot of incidence of postoperative adverse events

2.4 敏感性分析

術后疼痛評分的異質性較大，通過逐一剔除法對術后疼痛評分進行敏感性分析，發現術后12 h 疼痛評分的異質性來源于賈蓮明等[9]的研究，剔除后研究[10-15,17]間不具備顯著異質性（P=0.58，I2=0%），采用FEM，結果仍顯示MMA 組術后12 h 疼痛評分較對照組低[SMD=-1.70，95%CI（-1.89，-1.51），P＜0.01]； 術 后24 h 疼 痛評分的異質性來源于賈蓮明等[9]及柯琦等[10]的研究，剔除后研究[8,11-17]間不具備顯著異質性（P=0.13，I2=38%），應用FEM，結果仍顯示MMA 組術后24 h 疼痛評分較對照組低[SMD=-1.83，95%CI（-2.01，-1.65），P＜0.01]；48 h疼痛評分在剔除賈蓮明等[9]和Wang 等[17]的研究后異質性仍較高（P=0.006，I2=67%）。

2.5 發表偏倚

由于納入文獻數量較少，未采用漏斗圖進行發表偏倚評價。

3 討論

本研究結果顯示，MMA 方案在緩解肝癌患者術后急性疼痛、縮短術后排氣及住院時間、降低術后不良反應發生率方面均優于傳統鎮痛模式。研究表明，近60%的肝癌患者在術后24 h～72 h 內會經歷中度甚至重度疼痛，術后疼痛管理不佳不僅影響患者早期下床活動，增加深靜脈血栓風險，延遲腸道功能恢復，還可能對患者心理造成影響，引發焦慮和抑郁，影響患者術后身心恢復[17-18]。本研究Meta 分析顯示，與傳統鎮痛方式相比，MMA 在術后12 h、24 h、48 h 療效明顯，表明MMA 對術后早期急性疼痛有較好的鎮痛效果，與Toleska 等[19]的研究結果一致。分析其原因，可能是因為MMA充分發揮了通過切口逐層浸潤、靜脈、口服給藥、胸膜腔內鎮痛、疼痛教育、心理護理等不同鎮痛方式的協同作用，從而改善了術后急性疼痛。

早期排氣是肝癌患者術后胃腸道功能恢復的主要指標之一，術后早期排氣可以減少腸粘連、麻痹性腸梗阻的發生，促進營養物質消化吸收，預防術后腹脹等并發癥[20]。有研究指出，下床活動時間與肛門排氣時間呈正相關，即下床活動時間越早，排氣越早[21]。有效的疼痛管理是患者早期活動與進食的前提，術后疼痛得到控制，患者才敢于進食及下床活動[21]。本研究結果顯示，試驗組患者術后首次肛門排氣時間較對照組明顯提前，與Geng 等[22]的研究結果一致，表明MMA可以縮短患者術后首次排氣時間，促進胃腸功能恢復，促使患者早日經口進食，縮短住院時間，利于術后康復。

肝癌肝切除患者術后常出現惡心嘔吐、肺部感染、尿潴留、消化道出血等不良反應，影響治療效果。MMA 作為超前鎮痛技術的一部分，證明了在有害刺激之前進行鎮痛干預能夠防止疼痛加劇，減少鎮痛相關不良反應，并降低術后惡心嘔吐、尿潴留、消化道出血的發生率，減少阿片類藥物使用量[16]。本研究結果也表明，MMA 能夠有效降低肝癌肝切除患者術后不良反應發生率，促進術后快速康復，與Guo 等[23]的研究結果一致。

綜上所述，MMA 能夠有效緩解肝癌患者術后疼痛，減輕術后12 h、24 h、48 h 的疼痛，減少術后不良反應的發生，縮短術后首次肛門排氣時間和住院時間，促進快速康復。但本研究仍存在以下局限性：第一，只納入了中英文文獻，容易造成檢索不全；第二，本研究納入文獻質量較低，整體質量不高；第三，關于術后疼痛評分的文獻異質性較大，分析原因可能是因為MMA 開始的時間、鎮痛藥物類型存在差異，且不同醫院的醫療及護理水平均可能對術后疼痛產生影響。未來需要增加客觀指標的測量及納入更多大樣本、多中心的RCTs 以驗證MMA 在肝癌肝切除術中的應用效果。