子宮內膜異位癥腹腔鏡下保留生育功能手術后不同藥物治療臨床療效及安全性:一項更新的網狀meta分析

庹 俊

(四川省內江市第一人民醫院婦產科,內江 641000)

子宮內膜異位癥(endometriosis,EMs)是育齡期女性較常見的一種良性雌激素依賴性疾病,主要癥狀為痛經、慢性下腹痛、性交不適或疼痛,其發病率約為10%～15%[1]。異位子宮內膜表現出類似惡性腫瘤的特性(如侵襲、種植、遠處轉移等特點),不僅可侵犯盆腔臟器、壁腹膜,還能侵犯全身組織。目前EMs首選治療方法為腹腔鏡下保留生育功能手術,具有微創、恢復快、并發癥少、滿意度高等優勢,然而單純手術無法干擾EMs發病機制。據不完全統計,術后5年復發率可達40%～50%[2]。研究表明,復發和重復手術將導致卵巢組織和卵巢儲備損失更嚴重,極大降低患者生活質量[3]。因此,腹腔鏡保留生育功能術后及時輔助藥物治療對于消除或抑制殘留病灶生長、保護卵巢功能、預防復發極為重要。

目前,臨床上治療EMs常用的輔助藥物有口服避孕藥、促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)、孕激素、左炔諾孕酮宮內緩釋系統(LNG-IUS)、米非司酮、達那唑、地諾孕素、芳香化酶抑制劑、非甾體抗炎藥等,各種藥物的臨床療效及安全性各有優勢。目前關于EMs保留生育功能術后長期管理的藥物選擇尚未達成共識。既往也有不少循證醫學[4-10]探討了不同藥物之間療效對比,但多采用傳統meta分析方式比較某兩種干預的優劣,無法一次性獲得多種藥物在同一指標上的優劣排序結果,仍未抉擇出EMs患者腹腔鏡下保留生育功能手術后的最佳藥物。有網狀meta分析[3]探索了保留生育功能術后6種藥物的療效,考慮其干預措施不全面、納入文獻陳舊、納入文獻質量偏低等原因,亟需新的、更全面的網狀meta分析綜合比較各種常見藥物的優劣。本研究在既往循證醫學基礎上進行更新,采用網狀meta分析方式,從有效率、復發率、臨床妊娠率及不良反應發生率4個方面,比較腹腔鏡下保留生育功能手術聯合各種常見藥物(包括曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、孕三烯酮、米非司酮、左炔諾孕酮宮內節育系統、達那唑、地屈孕酮、媽富隆及地諾孕素等)治療EMs患者的臨床療效及安全性,以期為臨床治療提供循證醫學證據。本系統評價已在PROSPERO平臺注冊(注冊號:CRD42023444319)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準:(1)研究對象:已開展腹腔鏡下保留生育功能手術的EMs患者(術后經組織病理學確診為EMT患者),年齡20～45歲。(2)研究類型:高質量隨機對照試驗(RCT),文獻質量等級B級及以上或其Jadad評分≥4分;(3)干預措施:試驗組為腹腔鏡術后聯合單一藥物治療,包括曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、孕三烯酮、米非司酮、左炔諾孕酮宮內節育系統、達那唑、地屈孕酮、媽富隆及地諾孕素等,對照組為單純腹腔鏡手術或腹腔鏡術后聯合安慰劑;(4)結局指標:術后6個月隨訪治療有效率、復發率、臨床妊娠率(有生育要求患者妊娠例數/有生育要求患者例數)、不良反應發生率(主要包括惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、乏力、陰道異常出血、潮熱盜汗、體重增加、肝功能損害、痤瘡、胃腸道反應等)。排除標準:(1)回顧性或隊列研究、低質量RCT(文獻質量等級C級或其Jadad評分<3分)、研究方案、個案報告、綜述、meta分析、動物和尸體試驗等;(2)腹腔鏡手術聯合兩種或兩種以上藥物治療的研究;(3)數據有誤、資料不全、數據缺失,且經聯系作者或數據換算等方式仍無法獲取的研究;(4)重復發表的文獻;(5)同一作者或團隊發表的類似研究;(6)非中英文文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機全面檢索PubMed、OVID、Cochrane Library、Embase、中國知網及萬方數據庫,檢索時限為建庫至2023年6月30日。搜集所有關于行腹腔鏡保留生育功能手術聯合藥物治療EMs患者的RCT。采用主題詞與自由詞結合方式進行檢索。中文檢索詞:子宮內膜異位癥、卵巢子宮內膜異位囊腫、巧克力囊腫、促性腺激素釋放激素激動劑、曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、孕三烯酮、米非司酮、左炔諾孕酮宮內節育系統、達那唑、地屈孕酮、媽富隆、地諾孕素、隨機對照試驗等;英文檢索詞:endometriosis,endometrioses,endometrioma,endometriomas,EMT,ovarian endometriosis cyst,endometrial cyst of the ovary,gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a,Triptorelin,Mifepristone,Gestrinone,Leuprorrelin,Danazol,levonorgestrel intrauterine system,LNG-IUS,Goserelin,Dydrogesterone,Mawelon,Dienogest,placebo,randomized controlled trial。谷歌學術搜索,確定潛在的相關文獻。審查已發表文獻的參考文獻及已發表的相關系統評價或meta分析的文獻,尋找其他可能相關的研究。

1.3 文獻篩選及資料提取 兩位研究者獨立進行文獻篩選、提取資料、交叉核對,如遇分歧由第三位研究者重新評估和仲裁,或者通過討論的方式解決。首先閱讀文獻標題及摘要進行初篩,去重并排除明顯不符合納入標準的文獻,然后精讀全文進行復篩,確立納入的文獻。必要時通過電話、郵件的方式聯系原始研究作者,從而獲取對本研究非常重要的信息。提取內容包括:第一作者、發表時間、國家或地域、研究類型、病例數量、年齡、性別、干預措施、觀察指標等。

1.4 文獻質量評價 納入的RCT嚴格按照Cochrane系統評價手冊風險偏倚評估表進行評價,包括:(1)隨機序列的產生;(2)分配方案隱藏;(3)研究者和(或)受試者施盲;(4)對研究結果評價者施盲;(5)結果數據完整性;(6)選擇性結果報告;(7)其他偏倚。每個條目分為“低偏倚風險、偏倚風險不確定、高偏倚風險”3個等級。A級:全部條目評定“低偏倚風險”,B級:部分條目評定“低偏倚風險”,C級:全部條目均未評定“低偏倚風險”。

1.5 統計學方法 采用STATA 17.0軟件進行網狀meta分析圖形繪制和數據分析。本研究涉及的有效率、復發率、臨床妊娠率和不良反應發生率4個結局指標均為二分類變量,故采用比值比(OR)及其95%置信區間(CI)進行統計分析。當OR的95%CI包含1時,認為差異無統計學意義。以不一致性因子(IF)及其95%CI評價各閉環的一致性,當IF值95%CI包含0時,視為一致性好,說明直接證據和間接證據非常一致,采用一致性模型,反之,認為該閉環存在明顯不一致性,則選非一致性模型。

對每個結局指標繪制網狀關系圖,兩點之間連線表示原始研究兩種干預措施之間進行直接比較,反之,則沒有進行直接比較,連線的粗細表示兩兩直接比較的研究數目,圓點大小表示納入樣本量多少。

在“結果”部分,繪制各結局指標的網狀森林圖,比較各干預措施之間有無統計學意義,P<0.05為差異有統計學意義。同時計算每個指標的累積排序曲線下面積(surface under the cumulative ranking curve,SUCRA)對各個干預措施的療效進行排序,取值范圍在0～100%。SUCRA值越大,干預措施的等級越高,一般表示效果較好或較差,并繪制SUCRA排序圖。對納入研究采用比較-校正漏斗圖來評估發表偏倚的可能性,以確定干預網絡中是否存在小樣本效應。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 按預先設定的文獻檢索策略,初步檢索出相關文獻4027篇,其中PuMed數據庫310篇、OVID數據庫776篇、Cochrane數據庫47篇、Embase數據庫290篇、中國知網151篇、萬方數據庫2453篇,采用Endnote X7軟件剔重后得到3274篇文獻,閱讀文獻標題、摘要及全文進行復篩,最終獲得94個高質量RCT[11-104],其中英文文獻17篇[11-27],中文文獻77篇[28-104]。

2.2 納入研究基本特征 納入的94篇文獻共包括9620例患者。涉及藥物為曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、孕三烯酮、米非司酮、左炔諾孕酮宮內節育系統(LNG-IUS)、達那唑、地屈孕酮、媽富隆及地諾孕素。在結局指標方面,69項[22,24-25,27,29-31,33-45,47-49,51,53-59,62-65,67-68,70,72-96,99-102,104]研究報告了治療有效率,73項研究[12-15,17,19-22,24-25,2729-30,37,39,41-43,45-49,52,54-55,57-60,63-66,68-90,92,94-101,103-104]報告了復發率,50項[12-13,21,27-29,32,35,37,39-40,42-43,45-50,52,57,59,61-62,65,67,69-74,76-77,79,81,83,85-86,88,90-91,94-95,97-98,102-104]研究報告了臨床妊娠率,60項[11,14-17,19-20,22-24,26,30-31,38-40,43-45,48-49,51-52,54-59,62,64-65,67-69,71-73,75-77,80-81,8385,87-89,92-95,97,99,101-102,104]研究報告了不良反應發生率。納入的原始文獻中,絕大多數患者術后GnRH-a使用時間達到了1年或更長時間,并未在使用半年時間后序貫使用其他藥物。

2.3 文獻質量評價 94項RCT質量均較高,其Jadad評分均≥4分,其中質量等級為A的文獻5篇[17-18,20,26],質量等級為B的文獻89篇[11-16,19,21-25,27-104]。所有研究均報道了隨機序列產生的具體方法,包括隨機數字表法、電腦隨機、隨機抽簽、隨機序號等方法,大部分報告了分配隱藏、盲法等。

2.4 網狀meta分析結果

2.4.1 網狀關系圖 納入文獻中共涉及11種干預措施(腹腔鏡+曲普瑞林、腹腔鏡+亮丙瑞林、腹腔鏡+戈舍瑞林、腹腔鏡+孕三烯酮、腹腔鏡+米非司酮、腹腔鏡+LNG-IUS、腹腔鏡+達那唑、腹腔鏡+地屈孕酮、腹腔鏡+媽富隆、腹腔鏡+地諾孕素、腹腔鏡+安慰劑)。其中69篇[22,24-25,27,29-31,33-45,47-49,51,53-59,62-65,67-68,70,72-96,99-102,104]文獻報告了治療有效率,共形成12個閉環;73篇[12-15,17,19-22,24-25,27,29-30,37,39,41-43,45-49,52,54-55,57-60,63-66,68-90,92,94-101,103-104]文獻報告了復發率,共形成30個閉環;50篇[12-13,21,27-29,32,35,37,39-40,42-43,45-50,52,57,59,61-62,65,67,69-74,76-77,79,81,83,85-86,88,90-91,94-95,97-98,102-104]文獻報告了臨床妊娠率(僅涉及9種干預措施),共形成11個閉環;60篇[11,14-17,19-20,22-24,26,30-31,38-40,43-45,48-49,51-52,54-59,62,64-65,67-69,71-73,75-77,80-81,8385,87-89,92-95,97,99,101-102,104]文獻報告了不良反應發生率,共形成22個閉環。見圖1。

圖1 不同干預措施的網狀關系圖

2.4.2 一致性檢驗 對4個結局指標納入文獻所得的閉環進行一致性檢驗,結果顯示對于有效率涉及的12個閉環IF的95%CI下限均包含0,IF介于0.14～2.65;復發率涉及的30個閉環IF的95%CI下限均包含0,IF介于0.08～4.01;臨床妊娠率涉及的11個閉環IF的95%CI下限均包含0,IF介于0.15～1.64;不良反應發生率涉及的22個閉環中安慰劑-孕三烯酮-地諾孕素及安慰劑-米非司酮-孕三烯酮2個閉環IF的95%CI下限均接近0,其余20個閉環IF的95%CI下限均包含0,IF介于0.06～3.33?？傮w而言,以上4個指標中各閉環一致性良好,選用一致性模型進行網狀meta分析。

2.4.3 納入研究各指標網狀meta分析結果 繪制各結局指標的網狀森林圖,根據圖中結果顯示:(1)治療有效率:與安慰劑比較,曲普瑞林、米非司酮、孕三烯酮、亮丙瑞林、LNG-IUS、戈舍瑞林的術后有效率高,差異有統計學意義(P<0.05);與曲普瑞林比較,米非司酮、孕三烯酮、亮丙瑞林的術后有效率低,差異有統計學意義(P<0.05);與米非司酮比較,LNG-IUS術后有效率高,而達那唑術后有效率低,差異有統計學意義(P<0.05);與孕三烯酮、亮丙瑞林比較,LNG-IUS術后有效率高,差異有統計學意義(P<0.05);與達那唑比較,LNG-IUS、戈舍瑞林術后有效率高,差異有統計學意義(P<0.05);與LNG-IUS比較,戈舍瑞林術后有效率低,差異有統計學意義(P<0.05)。其余比較差異無統計學意義(P>0.05),見圖2。(2)復發率:與安慰劑比較,曲普瑞林、米非司酮、孕三烯酮、亮丙瑞林、LNG-IUS、戈舍瑞林、地諾孕素的術后復發率低,差異有統計學意義(P<0.05);與曲普瑞林比較,孕三烯酮術后復發率高,差異有統計學意義(P<0.05);與米非司酮比較,LNG-IUS術后復發率低,差異有統計學意義(P<0.05);與孕三烯酮比較,LNG-IUS、戈舍瑞林、地諾孕素術后復發率低,差異有統計學意義(P<0.05);與亮丙瑞林比較,LNG-IUS術后復發率低,差異有統計學意義(P<0.05);與達那唑比較,LNG-IUS術后后復發率低,差異有統計學意義(P<0.05);與LNG-IUS比較,媽富隆術后復發率高,差異有統計學意義(P<0.05)。其余比較差異無統計學意義(P>0.05),見圖3。(3)臨床妊娠率:與安慰劑比較,曲普瑞林、米非司酮、孕三烯酮、亮丙瑞林、達那唑、戈舍瑞林、地屈孕酮妊娠率均增高,差異有統計學意義(P<0.05);與曲普瑞林比較,米非司酮、孕三烯酮、亮丙瑞林術后妊娠率低,差異有統計學意義(P<0.05)。其余比較差異無統計學意義(P>0.05),見圖4。(4)不良反應發生率:與安慰劑比較,曲普瑞林、米非司酮、亮丙瑞林、達那唑、地屈孕酮術后不良反應發生率高,差異有統計學意義(P<0.05);與曲普瑞林比較,米非司酮術后不良反應發生率高,而孕三烯酮、地諾孕素術后不良反應發生率低,差異有統計學意義(P<0.05);與米非司酮比較,孕三烯酮、LNG-IUS、戈舍瑞林、媽富隆、地諾孕素術后不良反應發生率均低,差異有統計學意義(P<0.05);與亮丙瑞林比較,地諾孕素術后不良反應發生率低,差異有統計學意義(P<0.05);與達那唑比較,地諾孕素術后不良反應發生率低,差異有統計學意義(P<0.05);與LNG-IUS比較,地屈孕酮術后不良反應發生率高,差異有統計學意義(P<0.05);與地屈孕酮比較,地諾孕素術后不良反應發生率低,差異有統計學意義(P<0.05)。其余比較差異無統計學意義(P>0.05),見圖5。

圖2 有效率森林圖

圖3 復發率森林圖

圖4 妊娠率森林圖

圖5 不良反應發生率森林圖

2.4.4 各指標網狀meta排序結果 繪制各結局指標中不同干預措施比較的累積概率排序圖,計算SUCRA值,并根據SUCRA值進行優劣排序。(1)治療有效率(從高至低排序):LNG-IUS(92.7%)、曲普瑞林(77.0%)、媽富隆(63.7%)、戈舍瑞林(63.6%)、地屈孕酮(51.1%)、亮丙瑞林(50.4%)、米非司酮(49.4%)、地諾孕素(44.5%)、孕三烯酮(33.3%)、達那唑(16.4%)、安慰劑(7.8%);(2)復發率(從高至低排序):安慰劑(98.1%)、孕三烯酮(74.7%)、達那唑(70.2%)、媽富隆(61.0%)、地屈孕酮(55.9%)、米非司酮(55.6%)、亮丙瑞林(54.3%)、戈舍瑞林(31.8%)、曲普瑞林(28.5%)、地諾孕素(15.1%)、LNG-IUS(4.9%);(3)臨床妊娠率(從高至低排序):地屈孕酮(87.8%)、曲普瑞林(87.3%)、戈舍瑞林(58.3%)、米非司酮(55.8%)、亮丙瑞林(44.9%)、達那唑(43.4%)、地諾孕素(40.1%)、孕三烯酮(30%)、安慰劑(2.5%);(4)不良反應發生率(從低至高排序):地諾孕素(90.8%)、LNG-IUS(83.2%)、安慰劑(80.6%)、媽富隆(68.7%)、孕三烯酮(61.2%)、戈舍瑞林(50.4%)、亮丙瑞林(36.5%)、曲普瑞林(36.1%)、達那唑(19.8%)、地屈孕酮(15.6%)、米非司酮(7.1%)。

2.4.5 納入研究的發表偏倚 繪制有效率、復發率、臨床妊娠率及不良反應發生率的“校正-比較漏斗圖”以評估發表偏倚?？梢娝悬c基本落在漏斗以內,且散點于X=0兩側分布大致對稱,認為存在發表偏倚或小樣本效應的可能性較小。

3 討 論

3.1 EMs的治療 近年來,育齡期女性的EMs發病率逐年增高,可能與人工流產、剖宮產、宮腔鏡操作等手術增多有關。EMs主要表現為痛經、下腹部疼痛、不孕不育(40%)、性交不適、月經異常(15%～30%)、出血、腫塊,嚴重時因卵巢異位囊腫破裂導致急腹痛。

EMs是一種慢性進行性疾病,首要治療方式為腹腔鏡下診斷+手術。目前常見手術方式:保留生育功能手術,保留卵巢功能手術,根治性手術。其中腹腔鏡保留生育功能手術是年輕、希望保留子宮及有生育要求女性的最常見手術選擇。通過清除異位病灶、分離松解粘連、緩解疼痛、減少術后復發和再粘連,恢復盆腔器官正常解剖結構和生理功能,提高患者妊娠率等。但腹腔鏡下手術分離病灶過程中易發生破裂,且手術僅能清除肉眼可識別的病灶,對于侵襲組織較深、微小的非典型病變,手術很難徹底清除,術后易因激素的作用而繼續增生,以致復發。研究表明,即使手術切除了肉眼可見的所有病灶,使盆腔器官的解剖結構盡可能恢復正常,但若不及時進行藥物干預,術后1年后的復發率仍高達10%～15%[105-106]。

3.2 EMs腹腔鏡手術后輔助藥物治療的療效及安全性 EMs是一種激素依賴性疾病,藥物治療的機制是通過抑制垂體和卵巢功能,使子宮內膜萎縮、水腫而引起閉經,繼而使異位病灶發生壞死吸收。目前,腹腔鏡術后常用藥物有口服避孕藥、GnRH-a類藥物、孕激素、左炔諾孕酮宮內緩釋系統、米非司酮、達那唑、地諾孕素等。本研究發現,曲普瑞林、米非司酮、孕三烯酮、亮丙瑞林、LNG-IUS、戈舍瑞林治療有效率均優于安慰劑;有效率由高到低排序依次為LNG-IUS、曲普瑞林、媽富隆、戈舍瑞林、地屈孕酮、亮丙瑞林、米非司酮、地諾孕素、孕三烯酮、達那唑、安慰劑;腹腔鏡保留生育功能術后應用曲普瑞林、米非司酮、孕三烯酮、亮丙瑞林、LNG-IUS、戈舍瑞林及地諾孕素復發率均明顯低于安慰劑;復發率由高到低排序依次為安慰劑、孕三烯酮、達那唑、媽富隆、地屈孕酮、米非司酮、亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、地諾孕素、LNG-IUS,術后安慰劑組復發率最高,宮內放置LNG-IUS的復發率最低。

LNG-IUS是一種T型宮內節育器,載有52mg左炔諾孕酮成份,可以20μg/d恒定速度釋放左炔諾孕酮,導致子宮內膜雌激素受體敏感性喪失,內膜活性極大削弱,從而抑制異位病灶的生長。隨著子宮內膜的變薄,EMs患者可出現月經期縮短、周期延長、月經量減少等,一定程度上降低了EMs復發概率。同時,其抑制子宮內膜生成血栓素A2、前列腺素I2等,減少宮體平滑肌痙攣,緩解痛經等癥狀[107-108]。LNG-IUS通過降低患者性激素水平,進一步降低了CA125、hs-CRP、血管內皮生長因子等水平,有效抑制了炎癥反應,從而起到防止EMs復發的積極作用,遠期治療效果好。本研究通過對11種干預措施對比發現,術后宮內放置LNG-IUS的治療有效率最高、術后復發率最低,療效確切。既往的隨機對照研究及循證醫學發現,腹腔鏡手術后宮內放置LNG-IUS的治療有效率高達90%以上,顯著高于對照組(安慰劑或其他藥物),差異有統計學意義;且VAS評分在術后不同隨訪期間均明顯低于對照組。

在妊娠率方面,由高到低排序依次為地屈孕酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、米非司酮、亮丙瑞林、達那唑、地諾孕素、孕三烯酮、安慰劑EMs腹腔鏡保留生育功能術后應用曲普瑞林、米非司酮、孕三烯酮,術后地屈孕酮妊娠率排第一的可能性最大。眾所周知,腹腔鏡手術通過清除EMs病灶,松解粘連,反復沖洗盆腔,改善盆腔的微環境,從而達到促進生育功能恢復的目的。既往有研究認為,腹腔鏡下保留生育功能術后第1年妊娠率可達76%,考慮術后短期內是妊娠的良好時機,因此在術后早期進行生育指導有積極意義[109]。地屈孕酮為口服孕激素,口服后能快速吸收,以單純孕激素活性為主要表現,能出現無周期性的低激素現象,和內源性雌激素協同作用產生“假孕”現象,可緩解因雌激素所致的子宮內膜增生,月經可相對早期恢復,服藥后短期內發生排卵,可建立妊娠希望。研究中曲普瑞林妊娠率也較高,既往Bian等[110]研究表明,對EMs合并不孕癥患者,腹腔鏡保留生育功能術后應用GnRH-a類藥物,1年內妊娠率得到顯著提高。胡燕等[111]也表示,GnRH-a類藥物有效提高了患者短期內的妊娠率及生育率。

EMs是需要長期管理的一種慢性疾病,術后輔助治療藥物的安全性問題需重視。藥物常見不良反應包括:陰道出血、多毛、痤瘡、乳房縮小、不可逆性肝功能損害、潮熱、陰道干燥、骨質丟失、惡心等。本研究發現,地諾孕素治療后不良反應發生率最低,其次為LNG-IUS?？紤]原因如下:LNG-IUS主要為宮腔內局部作用,對全身激素水平和卵巢功能影響較小,顯著降低了全身不良反應的發生,其常見不良反應表現為子宮淋漓不盡的不規則出血,原因是子宮內膜血管擴張、血管壁變薄、血管周圍組織減少,導致血管脆性增加、收縮無力[112]。地諾孕素是一種新型的選擇性孕激素受體激動劑,它能將E2抑制在EMs的治療窗口濃度30～50pg/mL,此濃度范圍內,不會刺激異位內膜生長,也不會產生圍絕經期綜合癥狀,還不會導致骨質流失,在實現治療效果的同時不增加不良反應發生,其停藥率<5%,可推薦長期使用。使用地諾孕素后陰道出血形式多為點滴出血或輕度出血,并不會引起貧血[19],且隨著治療時間的延長,出血的頻率逐漸降低甚至消失[113-115]?？诜刂Z孕素出現的頭痛多為一過性,目前尚未見因頭痛而停止治療的報道[116]。徐冰等[117]研究發現,EMs患者使用地諾孕素后可顯著減小異位病灶,緩解全身疼痛,改善內分泌,且對骨骼無明顯損害。梁?，摰萚118]通過對比分析96例EMs患者,得出結論:相比GnRH-a類藥物,地諾孕素治療EMs可有效降低CA125水平,改善E2水平,對骨密度損害甚小。黃婷等[1]meta分析發現,地諾孕素的陰道出血、陰道分泌物增加及同房不適等不良反應發生率較LNG-IUS明顯更低,潮熱發生率低于GnRH-a類藥物及米非司酮,且治療長達5年也能表現出良好的安全性和耐受性。Momoeda等[119]也得出相似結論,服用地諾孕素1年后,日本人群BMD在24周和52周分別下降了1.6%～2.4%及1.7%～2.2%,認為這部分下降為人體正常衰老所致,與地諾孕素使用并無關系。同時,Ota等[120]研究發現,口服地諾孕素患者的血脂及肝酶水平在隨訪平均61.2個月均未見明顯異常;用藥12個月內月經間期出血發生率約96.0%,而12個月后子宮異常出血僅為20.5%,且出血方式大多為點滴出血,出血隨著治療時間持續而逐漸減少,均未導致貧血;僅2.6%患者在服藥6個月內出現了輕度抑郁,未見中-重度抑郁情況發生,無需采用藥物改善或停藥來解決;乳房疼痛發生率為16.6%,服藥后2個月左右時達到高峰,但在數月內自行消失;僅4.6%的患者服藥1年內BMD下降超過4%[3]。證實了長期使用地諾孕素治療EMs的良好安全性。

3.3 優勢與不足之處 目前關于EMs治療的循證醫學多為傳統meta分析,僅能對比分析兩種不同干預措施,而關于EMs治療的網狀meta分析數量極少?，F有的網狀meta分析多探討藥物保守治療EMs的療效、妊娠率或不良反應。Chen等[121]網狀meta分析通過對比探討10種藥物保守治療EMs患者1年內的妊娠率。鄭昱等[3]2020年的網狀meta分析探索了6種干預措施治療EMs保留生育功能手術的臨床療效及安全性。然而其研究存在以下問題:(1)納入研究中大部分RCT質量偏低(僅提及隨機,未闡述隨機方法,部分未進行分配隱藏);(2)其研究對象為保留生育功能手術EMs患者,未限定手術方式,存在選擇偏倚可能性;(3)研究僅分析了地諾孕素、亮丙瑞林、達那唑、孕三烯酮、LNG-IUS、米非司酮6種藥物治療,目前國內外檢索的數據庫中還存在其他常見藥物;(4)近三年來,國內外更新了大量關于EMs腹腔鏡下保留生育功能手術后不同藥物治療的RCT,需要更新的循證醫學來為臨床提供證據。

考慮以上因素,本研究嚴格遵循循證醫學指南,僅納入行了腹腔鏡下保留生育功能的EMs患者為研究對象,納入高質量RCT(質量評價等級B級及以上或Jadad評分≥4分),從治療有效率、復發率、妊娠率及不良反應發生率4個結局指標全面分析曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、孕三烯酮、米非司酮、左炔諾孕酮宮內節育系統、達那唑、地屈孕酮、媽富隆及地諾孕素等多種藥物的輔助腹腔鏡手術治療EMs患者的臨床療效及安全性。納入文獻質量較高、樣本量大,很大程度減少了各種偏倚風險發生。但本研究仍存在一些局限性:(1)納入文獻僅為中英文文獻,缺乏其他語言文獻,且大多數為中文文獻,可能存在地區、人種不同導致的發表偏倚,但本研究通過比較校正漏斗圖檢測了發表偏倚。(2)納入文獻沒有對其病程、疾病嚴重程度、藥物劑量、用藥方式等進行限制,可能是異質性來源。

腹腔鏡下保留生育功能手術聯合左炔諾孕酮宮內節育系統治療EMs患者的有效率最高、復發率最低,且不良反應發生率低;而對于術后有生育要求患者,地屈孕酮的妊娠率最高。