新生兒Netherton綜合征1例

朱燕 蔣思遠 張蓉 曹云 張淑蓮

（國家兒童醫學中心/復旦大學附屬兒科醫院新生兒科，上海 201102）

1 前言

Netherton 綜合征（Netherton syndrome,NS），又稱迂回線狀魚鱗病，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，SPINK5基因是其致病基因［1］。SPINK5基因變異導致表皮角質包膜終末分化異常及脂質代謝異常，研究報道的144個患病家族中，約有80種突變類型［2］。NS在1958年由Netherton［3］首次報道，在活產新生兒中的發病率約為1/200 000，病變主要累及皮膚、毛發和免疫系統，具有三大臨床特征：先天魚鱗病樣紅皮病、竹節樣毛發、特應性體質。重癥感染和高滲性失水是患兒死亡的主要原因。

2 病例介紹

現病史：患兒，男，生后6 d，因生后呼吸困難伴全身脫屑樣皮疹6 d 轉入我院?；純合档? 胎第1產，胎齡37+1周，出生體重2 830 g，因“胎膜早破11 h”剖宮產娩出，羊水、臍帶、胎盤未見異常。生后1 min 及5 min Apgar 評分均9 分，體格檢查見全身散在紅色皮疹伴脫屑。生后數分鐘出現氣促、呻吟、吸氣三凹征陽性，立即予氣管插管、有創機械通氣、抗感染等治療?；純浩つw相繼出現紅斑、融合成片，伴有明顯滲出和結痂，予硝酸咪康唑乳膏、金霉素眼膏、皮膚屏障保護劑等護理皮膚。生后6 d，因無法撤離有創機械通氣、皮膚狀態無好轉，轉入我科?；純焊改阜墙H結婚，父親身體健康，母親有妊娠糖尿病，飲食控制血糖正常；否認家族遺傳性疾病或相關皮膚疾病史。既往第1胎系意外懷孕人工流產。

入院體格檢查：患兒機械通氣下，體溫36.6℃，心率110 次/min，呼吸75 次/min，血壓76/52 mmHg，體重2 690 g。全身皮膚輕度黃染，散在紅斑伴脫屑，見圖1。雙肺送氣音對稱，可聞及痰鳴音。心律齊，心音有力，可聞及Ⅱ級收縮期雜音。腹軟，肝脾肋下未捫及，腸鳴音正常，四肢肌力、肌張力正常。

圖1 患兒入院時皮疹形態 全身散在紅斑伴脫屑，手部可見手套樣表皮剝脫。

輔助檢查：C 反應蛋白48 mg/L（參考值：<8 mg/L），血紅蛋白97 g/L（參考值：99～196 g/L），嗜酸性粒細胞百分比25%（參考值：0.8%～11%），血清鈉167 mmol/L（參考值：135～150 mmol/L），IgE 83 KU/L（參考值：<100 KU/L）。胸部X線片提示肺炎、局部實變。痰培養檢出肺炎克雷伯菌。纖維支氣管鏡檢查示支氣管黏膜炎性改變，右下肺葉基底節段氣管中度軟化。血培養、尿培養、宮內感染、免疫功能、血和尿串聯質譜、心臟超聲、頭顱磁共振成像檢查等均未見異常。二代測序檢測出SPINK5基因存在純合突變c.2260A>T(p.Lys754X）（NM_006846）。該突變導致其編碼的上皮鱗狀表型相關抑制子（lympho-epithelial kazal-typerelated inhibitor,LEKTI）結構發生改變（圖2）。

圖2 患兒基因變異后的蛋白結構預測 A：正常LEKTI 蛋白結構；B：瑞士模型（swissmodel.expasy.org）預測本例患兒基因變異后蛋白結構，紅色箭頭為肽鏈提前終止端。

3 多學科診療

3.1 新生兒重癥監護病房初診

該患兒以呼吸困難、全身脫屑樣皮疹為主要表現入院。呼吸衰竭及皮膚病變是否能用“一元論”來解釋，還是兩個獨立的疾病表現？全身重癥感染、免疫缺陷類疾病、代謝性疾病等都可能導致患兒出現多臟器功能受損。結合患兒發病時間早、病情重、多臟器受累、炎癥指標高等，考慮新生兒重癥感染、新生兒葡萄球菌燙傷樣綜合征（staphylococcal scalded skin syndrome,SSSS）可能性大。治療上在抗感染、呼吸支持的同時積極尋找相關病原學及潛在病因。

3.2 呼吸科會診

患兒生后呼吸困難，入院胸部X線片提示肺炎伴右肺不張，痰培養檢出肺炎克雷伯菌，考慮肺部嚴重感染引起呼吸衰竭，根據藥敏試驗結果抗感染治療。然而抗感染治療效果欠佳，右肺仍有局灶實變不張，行支氣管鏡檢查及肺泡灌洗術，術中發現右下葉基底段氣管軟化、右下葉基底段開口處黏膜潰瘍。肺泡灌洗后繼續抗感染治療，胸部X線片好轉，肺實變不張消失，呼吸好轉，逐步撤離呼吸機并停氧。

3.3 皮膚科會診

患兒疾病早期炎癥指標升高、皮膚紅斑伴脫屑，考慮新生兒SSSS，需抗感染的同時予以皮膚護理?；純罕憩F為周期性脫皮、軀干離心性脫皮、手足呈典型手套襪套樣表皮剝脫，伴頭皮脂溢性皮炎，給予乳膏基質（脫屑處）、尿素護膚，調整環境溫度、濕度，植物油溶解脂溢斑塊及黃色結痂，治療后皮膚狀態曾有短暫改善，但皮疹、脫屑仍有反復，且未出現過水皰和大皰性皮損。皮疹與血象中炎癥指標相關，皮疹越嚴重，C反應蛋白及嗜酸性粒細胞越高。再次評估后考慮患兒為先天性魚鱗病伴有嬰兒濕疹，建議完善皮膚病相關基因檢測，最終二代測序檢出SPINK5基因存在純合突變，明確診斷為新生兒NS。該病為常染色體隱性遺傳魚鱗病，臨床有三大特征：先天性魚鱗病樣紅皮病、竹節樣毛發（通常發生在1 歲后，光鏡下明確）、特應性體質（蕁麻疹、哮喘、血管性水腫、特應性皮炎、花粉癥、嗜酸性粒細胞增多癥、高血IgE 水平等）。這三項體征臨床上一般不同時出現，其中最具特征的是迂回線狀皮損，與該患兒臨床高度符合。新生兒NS 并無特效治療手段，對癥支持治療為主［4］。局部皮膚護理是該類疾病的一線治療，包括潤滑、減輕角化過度、抗炎和抗增殖，降低感染風險［5］。全身性治療包括維持水電解質平衡、補充營養物質、抗感染、免疫支持、免疫調節類藥物的使用（生物制劑抗白細胞介素-17、抗IgE、抗腫瘤壞死因子、抗白細胞介素-4）、噬菌體療法、基因治療等。靜脈注射免疫球蛋白的定期使用，能改善免疫降低感染風險［6］。另外對于大月齡患兒，單抗類藥物的使用能降低皮膚中胸腺基質淋巴細胞生成素、白細胞介素-6和白細胞介素-8的表達，并能顯著延長皮膚病變的改善時間，但其安全及有效性有待進一步研究［7］。

3.4 營養科會診

患兒入院后普通配方奶足量喂養下體重下降，并出現慢性腹瀉、嗜酸性粒細胞升高，考慮存在因過敏導致的營養吸收障礙，故調整為深度水解蛋白配方奶喂養。同時患兒存在因皮損而導致的脫水、電解質紊亂、蛋白丟失過多等，調整總液量至每天165 mL/kg、熱卡110 kcal/kg（按出生體重計算）及增加蛋白補充，補充鋅及維生素B。保證患兒基礎代謝、體格增長的同時，促進患兒皮膚生長及修復。每日監測體重，記錄尿量、排便等情況，及時調整液體、電解質、熱卡的攝入。

3.5 分子診斷中心會診

新生兒疑難危重癥中基因遺傳病占比不可忽視。我院二代測序包含最常見的數千種新生兒基因遺傳疾病，可幫助臨床快速診斷、精準治療、評估預后。新生兒特應性皮炎若出現以下特點時，需盡早完善基因相關皮膚病的檢測：（1）全身廣泛及早發的皮疹；（2）反復難治性感染（真菌、皰疹病毒等）；（3）骨骼、結締組織、面部、毛發異常；（4）慢性反復腹瀉、內分泌疾病等［8］。本例患兒起病早，全身廣泛皮疹，伴有難以控制的肺部、皮膚感染、慢性腹瀉等情況，符合基因相關皮膚病的預測。相比新生兒皮膚活檢，基因檢測創傷性小，亦能發現疾病遺傳模式。本例患兒通過二代測序檢測出SPINK5基因純合突變：c.2260A>T(p.Lys754X)。該位點在人類基因突變數據庫中報道6篇，為明確的致病變異位點，賴氨酸突變為終止密碼子，導致SPINK5基因編碼的LEKTI 蛋白截斷性表達，表型為NS。LEKTI 缺乏導致表皮角質包膜終末分化異常及脂質代謝異常，角質層屏障形成障礙，臨床表現為鱗屑、表皮剝脫，屏障的損傷又引起過敏原和微生物的滲透。SPINK5基因共有33個外顯子，突變發生位置越靠近上游，LEKTI蛋白表達越少，表型越重［2］。本例患兒基因突變在第24 外顯子，建議父母完成基因驗證，如致病變異來自父母，再次懷孕時運用輔助生殖技術，胚胎植入前進行基因檢測，有效避免患病新生兒的出生［9］。

3.6 新生兒重癥監護病房診療總結

患兒以呼吸困難、脫屑樣皮疹入院，體格檢查示全身紅斑伴脫屑，血炎癥指標高，胸部X線片提示肺炎伴肺不張，首先考慮重癥感染、新生兒SSSS可能。皮膚護理同時予以抗感染、肺泡灌洗、靜脈注射免疫球蛋白，呼吸困難改善后停止呼吸支持，但皮疹無明顯好轉。結合患兒治療過程中魚鱗病樣皮疹，反復炎癥指標、嗜酸性粒細胞高，高滲性脫水，慢性腹瀉，體重下降等表型，符合基因相關皮膚病預測，最終二代測序確診患兒為NS。新生兒期起病的皮疹鑒別診斷思路見圖3。

圖3 新生兒皮疹的診斷步驟

4 治療經過及轉歸

患兒入院時考慮重癥感染、新生兒SSSS，予抗感染、靜脈注射免疫球蛋白、皮膚護理及對癥支持等綜合治療；治療過程中患兒出現體重下降、慢性腹瀉、高滲性脫水，調整為深度水解蛋白配方奶喂養，增加能量、蛋白及液體攝入，補充微量元素及維生素，保證基礎代謝、體格增長，同時促進患兒皮膚生長及修復。二代測序檢測明確診斷患兒為NS?；純荷?個月因家長個人意愿，自動出院且拒絕進一步皮膚組織活檢及遺傳咨詢，父母的基因驗證未能完成?；純撼鲈后w重2.32 kg，未吸氧，呼吸平穩，全身皮膚仍有紅疹脫屑。后續聯系家屬，告知出院后短期內患兒死亡。

5 小結

SPINK5基因純合突變所致的新生兒NS在新生兒的高危問題主要有：皮膚損害引起的低體溫、不顯性失水、高滲性脫水、嚴重感染、生長發育遲緩，其中嚴重感染和高滲性脫水是患兒死亡的主要原因。NS 的治療以對癥為主，局部皮膚護理為一線，全身治療為輔。傳統治療對本例患兒效果不佳。

作者貢獻聲明：朱燕負責撰寫文章、病例采集與分析；蔣思遠、張蓉、曹云負責病例分析指導；張淑蓮負責文章指導與修改。

志謝：感謝復旦大學附屬兒科醫院皮膚科、遺傳分子診斷中心、呼吸科、營養科的同事們。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。