卒中后出血轉化與炎癥反應相關性研究

荊 玲,張 馨

(1.長春中醫藥大學臨床醫學院,吉林 長春 130117;2.吉林省人民醫院,吉林 長春 130021)

出血轉化是指腦梗死后患者首次頭部CT/MRI未發現出血,再次頭部CT/MRI檢查發現顱內出血,或根據首次頭部CT/MRI可以確定的出血性梗死[1]。近年來,國內針對卒中后出血轉化的發病、診斷、治療、預后評估等研究不斷完善,但預后仍較差,早期診斷、早期治療、早期預防非常重要。尋找高敏性生物學指標及時發現HT,并及時調整治療方案,有助于減輕患者神經功能損傷,改善預后。目前國內關于CAR及CAR、NLR、PLR三者聯合預測卒中后出血轉化的報道較少,本研究采取回顧性研究,選取符合HT診斷標準的38例(血管介入組18例,靜脈溶栓組20例)患者為HT組,另外選取卒中后無出血的患者53例作為對照組(非HT組),檢測兩組患者NLR、PLR、CAR水平,探討NLR、CAR、PLR等炎性指標與HT的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析 2019年9月—2023年2月吉林省人民醫院神經內科符合HT診斷標準的38例(血管介入組18例,靜脈溶栓組20例)患者為HT組,其中男26例,女12例,年齡45～93歲,平均(67.24±10.21)歲。另外選擇卒中后無出血的患者53例作為非HT組,其中男24例,女29例,年齡39～86歲,平均(67.13±10.82)歲。

納入標準:符合中華醫學會修訂的《急性缺血性腦卒中的診斷》[1];腦梗死后首次頭顱CT/MRI未發現出血,再次頭顱CT/MRI檢查發現顱內出血,或根據首次頭顱CT/MRI可以確定的出血性梗死[1];年齡≥18歲;具有完善的臨床資料及相關檢驗結果。

排除標準:類卒中患者;合并重大疾病包括惡性腫瘤、血液病、嚴重心、肝、腎功能障礙及其他慢性消耗性疾病患者;近兩周內有過感染病史及接受過激素、抗菌藥物、免疫抑制劑等治療的患者;臨床資料或者檢驗資料不完善者;近期有重大外傷、手術史者;年齡<18歲者。

1.2 患者基線資料

收集患者基本信息:姓名、年齡、并發癥(高血壓史、糖尿病史、冠心病史、房顫)、大面積腦梗死、NHISS評分等;同時收集入院時患者C-反應蛋白、白蛋白、中性粒細胞數、淋巴細胞數、血小板計數等相關指標。

1.3 治療方法

1)靜脈溶栓治療:所有患者均在腦卒中發病后4.5 h內用rt-PA行靜脈溶栓治療(阿替普酶0.9 mg/kg,最大劑量為90 mg),總劑量的10%首次靜脈推完,余90% 60 min內靜脈輸注完;對治療期間患者行24 h密切監測。

2)血管內介入治療:前循環腦梗死6 h之內、后循環腦梗死24 h之內依據病變部位的性質、程度選取合適的治療方法,比如行支架取栓術、血栓抽吸術或動脈溶栓治療。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 兩組患者的臨床資料

兩組患者臨床資料具體見表1。

表1 兩組患者的臨床資料 Tab.1 Clinical information of patients in the two groups

2.2 影響卒中后出血轉化患者神經功能轉歸的一般Logistic多因素回歸分析

通過多因素Logistic回歸結果顯示,調整了其他影響因素后,房顫(OR=13.387,95%CI:1.291～138.829)、NHISS評分(OR=1.268,95%CI:1.046～1.537)、CAR(OR=628.341,95%CI:2.973～132 780.89)、NLR(OR=1.618,95%CI:0.892～2.933)和PLR(OR=1.058,95%CI:1.009～1.109)均為HT患者的危險因素,并且預測值與真實值之間無明顯差異,Logistic回歸模型擬合度較好(hosmer-lemeshowP=0.229)。見表2。

表2 影響HT患者神經功能轉歸的一般多因素Logistic回歸分析Tab.2 General multi-factor Logistic regression analysis affected the reincarnation of neurological function of HT patients

2.3 CAR、PLR、NLR對卒中后出血轉化患者神經功能轉歸的預測價值

ROC分析結果顯示,CAR、NLR、PLR水平對HT的預測均具有統計學意義(均P<0.001),AUC分別為0.832(95%CI=0.739～0.902)、0.903(95%CI=0.823～0.955)和0.856(95%CI=0.766～0.921),截斷值分別為0.43、4.23和133.93。三者聯合ROC分析,AUC為0.930(95%CI=0.570～0.973),約登指數為0.767,診斷準確較高。見表3、圖1。

圖1 CAR、NLR和PLR對卒中后出血轉化患者的預測價值Fig.1 Predicting value of CAR,NLR and PLR in bleeding transformation after stroke

表3 NLR、PLR、CAR預測HT神經功能轉歸的效能分析Tab.3 NLR,PLR,CAR predicts the efficiency analysis of HT neurological revenue

3 討 論

卒中后出血轉化是急性缺血性腦卒中的常見并發癥,依據神經功能受損癥狀分為癥狀性和無癥狀性出血轉化。癥狀性出血轉化可能進一步加重患者的病情,影響患者預后及生活質量,嚴重時可能昏迷甚至死亡,其發生率為2%～7%[2]。目前相關研究[3-4]證實,AIS患者接受溶栓后發生HT的危險因素主要有年齡、NIHSS 評分、大面積腦梗死、既往糖尿病史、冠心病史、高血壓史、房顫、一些抗凝及抗血小板藥物的使用等,和出血轉化風險存在相關性,但目前仍缺乏非常有利的出血轉化風險預測模型。本研究旨在探究中性粒細胞數和淋巴細胞數比值(NLR)、血小板和淋巴細胞數比值(PLR)、C反應蛋白和白蛋白比值(CAR)等炎性指標和HT的相關性,結果顯示:高血壓病、大面積腦梗死、NLR是HT的危險因素;NHISS評分、房顫、CAR、PLR是發生HT的獨立危險因素;高水平的NLR、CAR、PLR的急性腦梗死患者發生HT的風險大,三者聯合對HT預測效果更好。

3.1 HT的炎癥反應機制

出血轉化的病理生理研究機制有很多,目前公認的是以下4種:缺血損傷、再灌注損傷、凝血功能紊亂和血腦屏障破壞。相關研究[5]顯示,急性缺血性腦卒中早期是由于缺血缺氧,發生氧化應激反應、炎癥反應和血管反應,會激活一系列炎癥因子、氧自由基和細胞因子造成血管內皮細胞損傷,基底膜完整性被破壞,缺血區域及周圍區域血管通透性增高,最終導致血腦屏障(Blood-brain barrier,BBB)的破壞而發生HT。急性缺血性腦卒中溶栓后發生HT的并發癥的4種機制:ROS生成、血管再生重建因子、組織型纖溶酶原激活劑(tPA)的直接毒性及炎癥反應,其中炎癥是介導再灌注損傷的重要因素,tPA誘導的再灌注治療導致中性粒細胞、小膠質細胞和巨噬細胞數量升高。炎癥介導許多信號引發一系列級聯反應,增加血腦屏障通透性,造成血管源性水腫,并最終導致HT的發生[6-7]。靳佳敏等[8]研究顯示,炎癥反應在腦梗死出血性轉化中發揮關鍵作用,炎癥因子可以直接或間接地導致急性缺血性腦卒中自發性出血轉化。

3.2 炎性標志物

3.2.1 中性粒細胞數/淋巴細胞數

白細胞在缺血性腦卒中神經炎癥和繼發性損傷中起關鍵作用。NLR是中性粒細胞計數與淋巴細胞計數的比值,本試驗沒有單獨對中性粒細胞數和淋巴細胞數單獨分析,而是將兩者作為一個整體進行分析。曹文延等[9-10]已證實NLR是評估腦卒中患者預后和不良結局的一種新型炎性標志物,NLR是評估急性缺血性腦卒中患者病情迅速進展甚至早期死亡的指標,還可以評估接受靜脈溶栓和血管內介入治療后急性缺血性腦卒中患者發生HT的風險[11],本研究顯示,靜脈溶栓和血管內介入治療的急性缺血性腦卒中患者NLR越高,越容易發生出血性腦梗死。XING Y等[12]的研究表明,白細胞計數的增多是溶栓后 HT 的獨立預測因子,未發生HT的患者白細胞計數明顯低于發生HT的患者。SONG Q等[13]研究表明,高水平的 NLR 與HT的發生呈正相關關系。MAESTRINII等[14]也指出,接受溶栓的急性缺血性腦卒中患者,溶栓前的高水平NLR與癥狀性HT的出現有一定的相關性。綜上可以看出,NLR不僅可以體現中性粒細胞介導的炎癥反應,而且也能體現淋巴細胞的免疫調節作用。本研究也證實了HT組NLR明顯高于對照組(P<0.05),高水平的NLR是HT發生的危險因素。

3.2.2 C反應蛋白/白蛋白

C反應蛋白/白蛋白(CRP)是一種新型炎性標志物,CRP能夠改變身體微環境,最終導致血管內皮損傷,主要表現為小膠質細胞增多和白細胞外滲,臨床上把CRP當作一種炎癥標志物。WANG R等[15-16]指出,CRP升高會加重缺血性腦卒中的炎癥反應,增大對組織的破壞作用,接受溶栓治療的患者更易發生HT,CRP升高和HT的發生呈正相關關系。相關研究[17]表明,接受溶栓治療的患者,溶栓成功后血管再灌注后會發生一系列反應,如蛋白分解會使人血白蛋白下降,應激及炎癥反應會使CRP升高,致使血腦屏障通透性增大,進而增加急性腦梗死患者發生HT的風險。PUIG J等[18-19]發現,接受rt-PA靜脈溶栓及小劑量白蛋白治療的患者和接受rt-PA靜脈溶栓及大劑量白蛋白治療的患者相比,前者預后明顯不好,這也證實了白蛋白在缺血性腦卒中治療中的保護作用。本研究證實了卒中后出血轉化組CAR明顯高于對照組(P<0.05),高水平的CAR是急性腦梗死后HT發生的獨立危險因素。

3.2.3 血小板/淋巴細胞數

PLR是一種新型炎癥標志物,PLR升高反映全身炎癥反應加劇[20],郎婭淞等[21]指出,PLR水平與急性缺血性腦卒中患者的預后有一定相關性。研究[22]發現,當血流受干擾,如血管狹窄、PLT黏附到受損的血管內皮上相互聚集,使管腔堵塞,造成局部缺血最終導致組織梗死[23],梗死區由于長期缺氧而致血管壁破壞,導致出血,繼而局部壓力降低,血液經側支循環進入梗死區,加重梗死灶的出血。PLT越高,發生出血性腦梗死的風險越高。SHI K等[24]研究表明,在腦梗死患者和大鼠模型中,tPA通過結合膜聯蛋白A2(annexin A2)作用于免疫細胞,調控細胞的轉錄組基因表達,并迅速活化外周免疫細胞,導致外周免疫細胞(尤指淋巴細胞)發生遷移,致使血腦屏障破壞,促進溶栓后出血轉化的發生。研究[25]發現,PLR與原發性腦室出血的嚴重程度及不良預后有關,所以推測PLR水平高低可能與急性缺血性腦卒中后HT的發生有關。本研究證實了卒中后出血轉化組PLR明顯高于卒中后無出血組(P<0.05),高水平的PLR是HT發生的獨立危險因素。

綜上所述,NLR、 PLR和 CAR均可作為預測 HT的風險指標,且三者聯合具有較好的預測效果。